Canakinumab zur Verhinderung der Progression zu Krebs bei Patienten mit klonalen Zytopenien unbekannter Signifikanz, IMPACT-Studie

Einschlusskriterien:

• Patienten im Alter von >= 18 Jahren mit Hochrisiko-CCUS

• Muss ALLE folgenden Kriterien erfüllen:

  • Unerklärliche, klinisch bedeutsame Zytopenien (länger als 4 Monate) in einer oder mehreren der folgenden Zelllinien: Erythroide Zellen, Neutrophile, Blutplättchen. Eine klinisch bedeutsame Zytopenie ist einrichtungsspezifisch und der Schwellenwert kann je nach Alter, Geschlecht und Rasse variieren. Die Entscheidungsfindung sollte von institutionellen Laborwerten abhängen und öffentliche Arbeiten ersetzen. Basierend auf veröffentlichten Arbeiten werden signifikante Zytopenien wie folgt definiert:

    • Erythroide Zellen:

      • Hämoglobin < 11 g/dl

    • Weiße Blutkörperchen:

      • Absolute Neutrophilenzahl < 1800/microL und > 500/microL

    • Blutplättchen:

      • Thrombozytenzahl < 150.000/microL und > 50.000/microL
  • MDB-Kriterien nicht erfüllt
  • Kein weiterer Hinweis auf hämatologische Malignität
  • Keine oder nur leichte (< 10 %) Knochenmarksdysplasie
  • Blastenzellen < 5 % nachgewiesen durch morphologische Untersuchung von Blut und/oder Knochenmarkausstrichen, die auch durch Durchflusszytometrie und/oder immunhistochemische Untersuchungen unterstützt werden können

  • Eines der folgenden:

    • Isolierte somatische Spleißosomen-Mutation an einem beliebigen VAF (SRSF2, SF3B1, U2AF1 oder ZRSR2)
    • Isolierte TP53-Mutation mit mehr als 5 % VAF
    • Mindestens 1 Mutation in TET2, DMNT3A oder ASXL1 an einem beliebigen VAF, gekoppelt mit mindestens 1 anderen bekannten myeloischen pathogenen somatischen Mutation oder bekannten pathogenen Keimbahnmutation, die für myeloische Malignität prädisponiert, wie durch Next-Generation-Sequencing und Knochenmarkbiopsie bestimmt
    • Ein TET2, DMNT3A oder ASXL1 größer als 10 % VAF gekoppelt mit einem anderen TET2, DMNT3A oder ASXL1 größer als 10 % VAF
    • Das Vorhandensein von zwei oder mehr bekannten myeloisch-pathogenen somatischen oder Keimbahnmutationen (außer TET2-, ASXL1-, DMNT3A-, TP53- oder Spliceosomen-Mutationen) von mehr als 10 % VAF
• Fähigkeit, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Patienten mit Hypertonie oder aktiver Hypertonie in der Vorgeschichte wird dringend empfohlen, die Blutdruckkontrolle zu optimieren
• Kreatinin-Clearance größer als 45 ml/min nach Cockcroft-Gault
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN
• Aspartattransaminase (AST) < 3 x ULN
• Alanin-Transaminase (ALT) < 3 x ULN

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige maligne Erkrankung, die eine aktive systemische Therapie erfordert
• Diagnose von MDS oder einer anderen myeloischen Malignität zu Lebzeiten des Patienten
• Geschichte der Überempfindlichkeit gegen Canakinumab oder ein Medikament einer ähnlichen Klasse
• Aktive Infektion, die eine sofortige Untersuchung und Behandlung erfordert, oder rezidivierende Infektionen in der Anamnese
• Bekannte aktive oder wiederkehrende Lebererkrankung einschließlich Zirrhose, Hepatitis B und C (über positive oder unbestimmte Zentrallaborergebnisse)
• Personen mit aktiver Tuberkulose. Wenn die Ergebnisse der Bewertung bei Patienten ohne aktive Tuberkulose eine Behandlung gemäß den lokalen Richtlinien erfordern, sollte die Behandlung vor der Randomisierung eingeleitet werden (sofern nicht anders von den Gesundheitsbehörden oder dem Institutional Review Board (IRB) gefordert, in diesem Fall muss die kurative Behandlung vor abgeschlossen werden Screening)

• Personen mit vermuteter oder nachgewiesener Immunschwäche oder Infektionen. Wenn die Ergebnisse dieses Screenings gemäß den lokalen Behandlungsrichtlinien oder der klinischen Praxis eine Behandlung dieser Infektion erfordern, ist der Patient nicht berechtigt. Zu den vermuteten oder nachgewiesenen immungeschwächten Zuständen oder Infektionen gehören:

  • Personen mit einem anderen medizinischen Zustand wie einer aktiven Infektion, behandelt oder unbehandelt, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt einem inakzeptablen Risiko für die Teilnahme an einer immunmodulatorischen Therapie aussetzt
  • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Für Länder, in denen der HIV-Status obligatorisch ist: Positiver HIV-Test während des Screenings mit einem lokalen Test.
  • Allogenes Knochenmark oder solide Organtransplantation (Vorgeschichte von irgendwelchen oder innerhalb eines bestimmten Zeitraums?)

  • Diejenigen, die eine systemische oder lokale Behandlung mit einem immunmodulierenden Mittel in Dosen mit systemischer Wirkung benötigen, z. B.:

    • Prednison > 20 mg (oder Äquivalent) oral oder intravenös täglich für > 14 Tage
    • Prednison > 5 mg und = < 20 mg (oder Äquivalent) täglich für > 30 Tage
    • Äquivalente Methotrexat-Dosis > 15 mg wöchentlich
    • Hinweis: Azathioprin ist erlaubt. Täglicher Glucocorticoid-Ersatz bei Erkrankungen wie Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz ist erlaubt. Die topische, inhalative oder lokale Anwendung von Steroiden in Dosen, von denen angenommen wird, dass sie keine systemischen Wirkungen verursachen, ist zulässig. Steroide zur Prämedikation im Zusammenhang mit einer Chemotherapie gemäß dem örtlichen Versorgungsstandard sind zulässig.
• Lebende oder attenuierte Impfung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (z. Masern/Mumps/Röteln [MMR], Gelbfieber, Rotavirus, Pocken usw.) und nach Beginn einer Behandlung mit Canakinumab
• Anwendung von Erythropoetin-stimulierenden Mitteln (ESA) oder Wachstumsfaktoren innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Studie

• Schwangere oder stillende Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG). Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung des Studienmedikaments und bis zu 130 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments grundlegende Verhütungsmethoden an. Zu den grundlegenden Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder beidseitige Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein
  • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen). Für Großbritannien: mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z (IUS). Im Falle der Anwendung oraler Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein. Vor dem Eintritt in diese Studie kann eine Cisplatin-basierte Chemotherapie verabreicht werden, die für den Fötus toxisch sein kann. Die Zeit zwischen dem Ende der Cisplatin-basierten Chemotherapie und dem Beginn der Behandlung mit Canakinumab/Placebo ist unterschiedlich, was zu einer unterschiedlichen Notwendigkeit für die Fortsetzung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung führt. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (d. h. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie), einer totalen Hysterektomie oder einer bilateralen Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde. Wenn lokale Vorschriften von den oben aufgeführten Verhütungsmethoden zur Verhütung einer Schwangerschaft abweichen, gelten die lokalen Vorschriften und werden in der Einwilligungserklärung (ICF) beschrieben.