Canakinumab för förebyggande av progression till cancer hos patienter med klonala cytopenier av okänd betydelse, IMPACT-studie

Inklusionskriterier:

• Patienter med ålder >= 18 med högrisk CCUS

• Måste uppfylla ALLA följande kriterier:

  • Oförklarliga, kliniskt betydelsefulla cytopenier (längre än 4 månader) i en eller flera av följande linjer: erytroida celler, neutrofiler, blodplättar. Kliniskt betydelsefull cytopeni är institutionsspecifik och tröskeln kan variera beroende på ålder, kön och ras. Beslutsfattandet bör bero på laboratorievärden som är specifika för institutionen och ersätta offentliga arbeten. Baserat på publicerat arbete definieras signifikanta cytopenier som följande:

    • Erytroida celler:

      • Hemoglobin < 11 g/dL

    • Vita blod celler:

      • Absolut neutrofilantal < 1800/mikroL och > 500/mikroL

    • Blodplättar:

      • Trombocytantal < 150 000/mikroL och > 50 000/mikroL
  • MDS-kriterier inte uppfyllda
  • Inga andra tecken på hematologisk malignitet
  • Ingen eller endast mild (< 10%) benmärgsdysplasi
  • Blastceller < 5 % upptäckts via morfologisk undersökning av blod- och/eller benmärgsutstryk, vilket också kan stödjas av flödescytometri och/eller immunhistokemiska studier

  • Något av följande:

    • Isolerad somatisk spliceosommutation vid valfri VAF (SRSF2, SF3B1, U2AF1 eller ZRSR2)
    • Isolerad TP53-mutation större än 5 % VAF
    • Minst 1 mutation i TET2, DMNT3A eller ASXL1 vid valfri VAF kopplad med minst 1 annan känd myeloid patogen somatisk mutation eller känd patogen könscellsmutation som predisponerar för myeloid malignitet som bestäms av nästa generations sekvensering och benmärgsbiopsi
    • En TET2, DMNT3A eller ASXL1 större än 10 % VAF kopplad med en annan TET2, DMNT3A eller ASXL1 större än 10 % VAF
    • Närvaron av två eller flera kända myeloidpatogena somatiska eller könslinjemutationer (andra än TET2, ASXL1, DMNT3A, TP53 eller spliceosommutationer) större än 10 % VAF
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna det skriftliga informerade samtyckesdokumentet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0, 1 eller 2
• Patienter med en historia av hypertoni eller aktiv hypertoni uppmuntras starkt att optimera blodtryckskontrollen
• Kreatininclearance större än 45 ml/min med Cockcroft-Gault
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartattransaminas (ASAT) < 3 x ULN
• Alanintransaminas (ALT) < 3 x ULN

Exklusions kriterier:

• Samtidig malignitet som kräver aktiv systemisk terapi
• Diagnos av MDS eller någon annan myeloid malignitet under patientens livstid
• Historik med överkänslighet mot canakinumab eller läkemedel av liknande klass
• Aktiv infektion som kräver snabb utvärdering och behandling eller historia av återkommande infektioner
• Känd aktiv eller återkommande leversjukdom inklusive cirros, hepatit B och C (via positiva eller obestämda centrallaboratorieresultat)
• Patienter med aktiv tuberkulos. Hos försökspersoner utan aktiv tuberkulos, om resultaten av utvärderingen kräver behandling enligt lokala riktlinjer, bör behandlingen inledas före randomisering (om inte annat krävs av hälsomyndigheter eller institutionell granskningsnämnd (IRB), i vilket fall kurativ behandling måste slutföras före undersökning)

• Försökspersoner med misstänkt eller bevisat immunförsvagat tillstånd eller infektioner. Om resultaten av denna screening enligt lokala behandlingsriktlinjer eller klinisk praxis kräver behandling för nämnda infektion är patienten inte berättigad. Misstänkta eller bevisade immunsupprimerade tillstånd eller infektioner inkluderar:

  • De med något annat medicinskt tillstånd såsom aktiv infektion, behandlad eller obehandlad, som enligt utredarens uppfattning innebär att patienten löper en oacceptabel risk för deltagande i immunmodulerande terapi
  • Känd historia av att testa positivt för infektioner med humant immunbristvirus (HIV). För länder där HIV-status är obligatorisk: testa positivt för HIV under screening med ett lokalt test.
  • Allogen benmärgs- eller solida organtransplantation (historia av någon eller inom en viss tidsperiod?)

  • De som kräver systemisk eller lokal behandling med något immunmodulerande medel i doser med systemiska effekter, t.ex.

    • Prednison > 20 mg (eller motsvarande) oralt eller intravenöst dagligen i > 14 dagar
    • Prednison > 5 mg och =< 20 mg (eller motsvarande) dagligen i > 30 dagar
    • Ekvivalent dos metotrexat > 15 mg per vecka
    • Obs: Azatioprin är tillåtet. Daglig glukokortikoidersättning för tillstånd som binjure- eller hypofysinsufficiens är tillåtet. Topikal, inhalerad eller lokal steroidanvändning i doser som inte anses orsaka systemiska effekter är tillåten. Steroider för premedicinering relaterade till kemoterapi enligt lokal vårdstandard är tillåtna.
• Levande eller försvagad vaccination inom 3 månader före första dosen av studieläkemedlet (t. Mässling/påssjuka/röda hund [MMR], gula febern, rotavirus, smittkoppor, etc.) och efter påbörjad behandling med canakinumab
• Användning av erytropoietinstimulerande medel (ESA) eller tillväxtfaktorer inom fyra veckor innan studiens början

• Gravida eller ammande kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG). Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder grundläggande preventivmedel under dosering av studiebehandlingen och i upp till 130 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Grundläggande preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral tubal ligering minst 6 veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen
  • Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock). För Storbritannien: med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1%), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (JAG OSS). Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling. Innan man går in i denna studie kan cisplatinbaserad kemoterapi, som kan vara toxisk för fostret, ges. Tiden mellan slutet av cisplatinbaserad kemoterapi och start av canakinumab/placebobehandling är varierande, vilket resulterar i ett varierande behov av fortsatt högeffektiv preventivmetod. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (dvs. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller bilateral äggledarligation minst sex veckor före första dosen av studieläkemedlet. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån. Om lokala bestämmelser avviker från preventivmetoderna som anges ovan för att förhindra graviditet, gäller lokala bestämmelser och kommer att beskrivas i Informed Consent Form (ICF).