Канакинумаб для предотвращения прогрессирования рака у пациентов с клональными цитопениями неизвестной значимости, исследование IMPACT

Критерии включения:

• Пациенты в возрасте >= 18 с CCUS высокого риска

• Должен соответствовать ВСЕМ следующим критериям:

  • Необъяснимая, клинически значимая цитопения (более 4 месяцев) в одном или нескольких из следующих ростков: эритроидные клетки, нейтрофилы, тромбоциты. Клинически значимая цитопения зависит от учреждения, и ее порог может варьироваться в зависимости от возраста, пола и расы. Принятие решений должно зависеть от лабораторных значений, характерных для учреждения, и заменять общественные работы. На основании опубликованных работ значимые цитопении определяются следующим образом:

    • Эритроидные клетки:

      • Гемоглобин < 11 г/дл

    • Белые кровяные клетки:

      • Абсолютное количество нейтрофилов < 1800/мкл и > 500/мкл

    • Тромбоциты:

      • Количество тромбоцитов < 150 000/мкл и > 50 000/мкл
  • Критерии МДС не выполнены
  • Отсутствие других признаков гематологического злокачественного новообразования
  • Отсутствие или легкая (<10%) дисплазия костного мозга
  • Бластные клетки < 5% обнаруживаются при морфологическом исследовании мазков крови и/или костного мозга, что также может быть подтверждено проточной цитометрией и/или иммуногистохимическими исследованиями

  • Любое из следующего:

    • Изолированная соматическая мутация сплайсосомы в любом VAF (SRSF2, SF3B1, U2AF1 или ZRSR2)
    • Изолированная мутация TP53 более 5% VAF
    • По крайней мере 1 мутация в TET2, DMNT3A или ASXL1 при любом VAF в сочетании с по крайней мере 1 другой известной миелоидной патогенной соматической мутацией или известной патогенной зародышевой мутацией, которая предрасполагает к миелоидному злокачественному новообразованию, как определено секвенированием следующего поколения и биопсией костного мозга
    • TET2, DMNT3A или ASXL1, превышающий 10 % ВАФ, в сочетании с другим TET2, DMNT3A или ASXL1, превышающим 10 % ВАФ.
    • Наличие двух или более известных миелоидных патогенных соматических или зародышевых мутаций (кроме TET2, ASXL1, DMNT3A, TP53 или сплайсосомных мутаций) более 10% VAF
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Пациентам с артериальной гипертензией в анамнезе или активной гипертензией настоятельно рекомендуется оптимизировать контроль артериального давления.
• Клиренс креатинина более 45 мл/мин по Кокрофту-Голту
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) < 3 x ULN
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) < 3 x ULN

Критерий исключения:

• Сопутствующее злокачественное новообразование, требующее активной системной терапии
• Диагностика МДС или любого другого миелоидного злокачественного новообразования в течение жизни пациента
• Гиперчувствительность к канакинумабу или препаратам аналогичного класса в анамнезе.
• Активная инфекция, требующая быстрой оценки и лечения, или рецидивирующие инфекции в анамнезе.
• Известное активное или рецидивирующее заболевание печени, включая цирроз, гепатиты В и С (по положительным или неопределенным результатам центральной лаборатории [лаборатории])
• Субъекты с активным туберкулезом. У субъектов без активного туберкулеза, если результаты оценки требуют лечения в соответствии с местными рекомендациями, лечение следует начать до рандомизации (если иное не требуется органами здравоохранения или Институциональным наблюдательным советом (IRB), и в этом случае лечебное лечение должно быть завершено до начала лечения). скрининг)

• Субъекты с подозреваемым или подтвержденным иммунодефицитом или инфекциями. Если результаты этого скрининга в соответствии с местными рекомендациями по лечению или клинической практикой требуют лечения указанной инфекции, то пациент не соответствует критериям. Подозреваемые или подтвержденные иммунодефицитные состояния или инфекции включают:

  • Лица с любым другим заболеванием, таким как активная инфекция, пролеченная или нелеченная, которая, по мнению исследователя, подвергает субъекта неприемлемому риску для участия в иммуномодулирующей терапии.
  • Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Для стран, где ВИЧ-статус обязателен: положительный результат теста на ВИЧ во время скрининга с использованием местного теста.
  • Аллогенная трансплантация костного мозга или паренхиматозных органов (в анамнезе когда-либо или в течение определенного периода времени?)

  • Требующие системного или местного лечения любым иммуномодулирующим средством в дозах с системным эффектом, например:

    • Преднизолон > 20 мг (или эквивалент) перорально или внутривенно ежедневно в течение > 14 дней
    • Преднизолон > 5 мг и = < 20 мг (или эквивалент) ежедневно в течение > 30 дней
    • Эквивалентная доза метотрексата > 15 мг в неделю
    • Примечание: разрешен азатиоприн. Разрешена ежедневная заместительная терапия глюкокортикоидами при таких состояниях, как надпочечниковая или гипофизарная недостаточность. Допускается местное, ингаляционное или местное применение стероидов в дозах, не вызывающих системных эффектов. Стероиды для премедикации, связанной с химиотерапией, в соответствии с местными стандартами лечения разрешены.
• Живая или аттенуированная вакцинация в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата (например, Корь/свинка/краснуха [MMR], желтая лихорадка, ротавирус, оспа и т. д.) и после начала лечения канакинумабом
• Использование стимуляторов эритропоэтина (ESA) или факторов роста в течение четырех недель до начала исследования

• Беременные или кормящие женщины, у которых беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют основные методы контрацепции во время приема исследуемого препарата и в течение 130 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. К основным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб не менее чем за 6 недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
  • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки). Для Великобритании: со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ИУС). В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения. До включения в это исследование может быть назначена химиотерапия на основе цисплатина, которая может быть токсичной для плода. Время между окончанием химиотерапии на основе цисплатина и началом лечения канакинумабом/плацебо варьирует, что приводит к различной потребности в продолжении высокоэффективной контрацепции. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (т. соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до введения первой дозы исследуемого препарата. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению. Если местные правила отклоняются от перечисленных выше методов контрацепции для предотвращения беременности, применяются местные правила, которые будут описаны в Форме информированного согласия (ICF).