Kanakinumab w zapobieganiu progresji raka u pacjentów z klonalnymi cytopenami o nieznanym znaczeniu, badanie IMPACT

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku >= 18 lat z CCUS wysokiego ryzyka

• Musi spełniać WSZYSTKIE poniższe kryteria:

  • Niewyjaśnione, klinicznie znaczące cytopenie (dłuższe niż 4 miesiące) w jednej lub więcej z następujących linii: komórki erytroidalne, neutrofile, płytki krwi. Klinicznie istotna cytopenia jest specyficzna dla instytucji, a próg może się różnić w zależności od wieku, płci i rasy. Podejmowanie decyzji powinno zależeć od wartości laboratoryjnych charakterystycznych dla instytucji i zastępować roboty publiczne. Na podstawie opublikowanych prac istotne cytopenie definiuje się następująco:

    • Komórki erytroidalne:

      • Hemoglobina < 11 g/dl

    • Białe krwinki:

      • Bezwzględna liczba neutrofilów < 1800/mikrol i > 500/mikrolitr

    • Płytki krwi:

      • Liczba płytek krwi < 150 000/mikrol i > 50 000/mikrol
  • Kryteria MDS nie zostały spełnione
  • Brak innych dowodów złośliwości hematologicznej
  • Brak lub tylko łagodna (< 10%) dysplazja szpiku kostnego
  • Komórki blastyczne < 5% wykryte w badaniu morfologicznym krwi i/lub rozmazów szpiku kostnego, które można również potwierdzić cytometrią przepływową i/lub badaniami immunohistochemicznymi

  • Którekolwiek z poniższych:

    • Izolowana somatyczna mutacja spliceosomu w dowolnym VAF (SRSF2, SF3B1, U2AF1 lub ZRSR2)
    • Izolowana mutacja TP53 większa niż 5% VAF
    • Co najmniej 1 mutacja w TET2, DMNT3A lub ASXL1 w dowolnym VAF w połączeniu z co najmniej 1 inną znaną patogenną mutacją somatyczną szpiku lub znaną patogenną mutacją linii zarodkowej, która predysponuje do złośliwości szpiku, co określono na podstawie sekwencjonowania nowej generacji i biopsji szpiku kostnego
    • TET2, DMNT3A lub ASXL1 większy niż 10% VAF w połączeniu z innym TET2, DMNT3A lub ASXL1 większym niż 10% VAF
    • Obecność dwóch lub więcej znanych mieloidalnych mutacji somatycznych lub germinalnych (innych niż TET2, ASXL1, DMNT3A, TP53 lub mutacje spliceosomu) powyżej 10% VAF
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Zdecydowanie zaleca się pacjentom z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie lub czynnym nadciśnieniem tętniczym optymalizację kontroli ciśnienia tętniczego
• Klirens kreatyniny większy niż 45 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN
• Transaminaza asparaginianowa (AST) < 3 x GGN
• Transaminaza alaninowa (ALT) < 3 x GGN

Kryteria wyłączenia:

• Nowotwór współistniejący wymagający aktywnego leczenia systemowego
• Rozpoznanie MDS lub innego nowotworu szpikowego w ciągu życia pacjenta
• Historia nadwrażliwości na kanakinumab lub lek z podobnej klasy
• Aktywna infekcja wymagająca szybkiej oceny i leczenia lub nawracające infekcje w wywiadzie
• Znana czynna lub nawracająca choroba wątroby, w tym marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby typu B i C (na podstawie dodatnich lub nieokreślonych wyników z laboratorium centralnego)
• Osoby z czynną gruźlicą. U pacjentów bez czynnej gruźlicy, jeśli wyniki oceny wymagają leczenia zgodnie z lokalnymi wytycznymi, leczenie należy rozpocząć przed randomizacją (chyba że władze ds. ekranizacja)

• Osoby z podejrzeniem lub udowodnionym stanem obniżonej odporności lub infekcjami. Jeśli wyniki tego badania przesiewowego zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia lub praktyką kliniczną wymagają leczenia wspomnianej infekcji, pacjent nie kwalifikuje się. Podejrzewane lub udowodnione stany obniżonej odporności lub infekcje obejmują:

  • Osoby z jakimkolwiek innym schorzeniem, takim jak aktywna infekcja, leczone lub nieleczone, które w opinii badacza narażają pacjenta na niedopuszczalne ryzyko udziału w terapii immunomodulującej
  • Znana historia pozytywnych testów na infekcje ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). W krajach, w których status HIV jest obowiązkowy: pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego za pomocą lokalnego testu.
  • Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu miąższowego (historia jakiegokolwiek lub w określonym przedziale czasu?)

  • Osoby wymagające ogólnoustrojowego lub miejscowego leczenia dowolnym środkiem immunomodulującym w dawkach o działaniu ogólnoustrojowym, np.:

    • Prednizon > 20 mg (lub odpowiednik) doustnie lub dożylnie codziennie przez > 14 dni
    • Prednizon > 5 mg i =< 20 mg (lub odpowiednik) na dobę przez > 30 dni
    • Równoważna dawka metotreksatu > 15 mg tygodniowo
    • Uwaga: Azatiopryna jest dozwolona. Dozwolona jest codzienna substytucja glikokortykosteroidów w stanach takich jak niewydolność nadnerczy lub przysadki mózgowej. Dozwolone jest miejscowe, wziewne lub miejscowe stosowanie sterydów w dawkach, które nie powodują skutków ogólnoustrojowych. Dozwolone jest podawanie sterydów do premedykacji związanej z chemioterapią zgodnie z lokalnymi standardami opieki.
• Żywe lub atenuowane szczepionki w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (np. odra/świnka/różyczka [MMR], żółta febra, rotawirus, ospa itp.) oraz po rozpoczęciu leczenia kanakinumabem
• Stosowanie czynników stymulujących erytropoetynę (ESA) lub czynników wzrostu w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem badania

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem laboratoryjnego testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują podstawowe metody antykoncepcji podczas dawkowania badanego leku i do 130 dni po ostatniej dawce badanego leku. Podstawowe metody antykoncepcji to:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby
  • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki doszyjkowe). Dla Wielkiej Brytanii: ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalnego krążka dopochwowego lub hormonalnej antykoncepcji przezskórnej lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS). W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku. Przed włączeniem do tego badania można zastosować chemioterapię opartą na cisplatynie, która może być toksyczna dla płodu. Czas między zakończeniem chemioterapii opartej na cisplatynie a rozpoczęciem leczenia kanakinumabem/placebo jest zmienny, co powoduje zmienną potrzebę kontynuacji wysoce skutecznej antykoncepcji. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (tj. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub obustronne podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę. Jeśli lokalne przepisy odbiegają od metod antykoncepcji wymienionych powyżej w celu zapobiegania ciąży, zastosowanie mają przepisy lokalne, które zostaną opisane w formularzu świadomej zgody (ICF).