Canakinumab para la prevención de la progresión del cáncer en pacientes con citopenias clonales de significado desconocido, estudio IMPACT

Criterios de inclusión:

• Pacientes con edad >= 18 años con CCUS de alto riesgo

• Debe cumplir con TODOS los siguientes criterios:

  • Citopenias inexplicables clínicamente significativas (más de 4 meses) en uno o más de los siguientes linajes: células eritroides, neutrófilos, plaquetas. La citopenia clínicamente significativa es específica de la institución y el umbral puede variar según la edad, el sexo y la raza. La toma de decisiones debe depender de los valores de laboratorio específicos de la institución y reemplazar las obras públicas. Según el trabajo publicado, las citopenias significativas se definen de la siguiente manera:

    • Células eritroides:

      • Hemoglobina < 11 g/dL

    • Células blancas de la sangre:

      • Recuento absoluto de neutrófilos < 1800/microL y > 500/microL

    • Plaquetas:

      • Recuento de plaquetas < 150 000/microL y > 50 000/microL
  • Criterios MDS no cumplidos
  • No hay otra evidencia de malignidad hematológica
  • Ausencia o solo displasia leve (< 10 %) de la médula ósea
  • Células blásticas < 5 % detectadas a través del examen morfológico de frotis de sangre y/o médula ósea que también puede ser respaldado por citometría de flujo y/o estudios inmunohistoquímicos

  • Cualquiera de los siguientes:

    • Mutación de spliceosoma somática aislada en cualquier VAF (SRSF2, SF3B1, U2AF1 o ZRSR2)
    • Mutación aislada de TP53 superior al 5% VAF
    • Al menos 1 mutación en TET2, DMNT3A o ASXL1 en cualquier VAF junto con al menos 1 otra mutación somática patógena mieloide conocida o mutación germinal patógena conocida que predispone a la neoplasia maligna mieloide según lo determinado por secuenciación de próxima generación y biopsia de médula ósea
    • Un TET2, DMNT3A o ASXL1 superior al 10 % VAF junto con otro TET2, DMNT3A o ASXL1 superior al 10 % VAF
    • La presencia de dos o más mutaciones somáticas o de la línea germinal patogénicas mieloides conocidas (que no sean TET2, ASXL1, DMNT3A, TP53 o mutaciones del espliceosoma) superiores al 10 % de VAF
• Capacidad para comprender y disposición para firmar el documento de consentimiento informado por escrito
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Se recomienda encarecidamente a los pacientes con antecedentes de hipertensión o hipertensión activa que optimicen el control de la presión arterial.
• Depuración de creatinina superior a 45 ml/min utilizando Cockcroft-Gault
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Aspartato transaminasa (AST) < 3 x LSN
• Alanina transaminasa (ALT) < 3 x LSN

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna concurrente que requiere tratamiento sistémico activo
• Diagnóstico de síndrome mielodisplásico o cualquier otra neoplasia maligna mieloide durante la vida del paciente
• Antecedentes de hipersensibilidad a canakinumab o fármaco de una clase similar
• Infección activa que requiere evaluación y tratamiento inmediatos o antecedentes de infecciones recurrentes
• Trastorno hepático activo o recurrente conocido que incluye cirrosis, hepatitis B y C (a través de resultados de laboratorio centrales positivos o indeterminados)
• Sujetos con tuberculosis activa. En sujetos sin tuberculosis activa, si los resultados de la evaluación requieren tratamiento según las pautas locales, entonces el tratamiento debe iniciarse antes de la aleatorización (a menos que las autoridades sanitarias o la Junta de Revisión Institucional (IRB, por sus siglas en inglés) requieran lo contrario, en cuyo caso el tratamiento curativo debe completarse antes de la aleatorización). poner en pantalla)

• Sujetos con estado inmunocomprometido sospechado o comprobado o infecciones. Si los resultados de esta evaluación según las pautas de tratamiento locales o la práctica clínica requieren tratamiento para dicha infección, entonces el paciente no es elegible. Los estados o infecciones de inmunocompromiso presuntos o comprobados incluyen:

  • Aquellos con cualquier otra condición médica como infección activa, tratada o no tratada, que en opinión del investigador coloca al sujeto en un riesgo inaceptable para participar en la terapia inmunomoduladora.
  • Antecedentes conocidos de pruebas positivas para infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Para países donde el estatus de VIH es obligatorio: dar positivo por VIH durante la detección usando una prueba local.
  • Trasplante alogénico de médula ósea o de órgano sólido (¿antecedentes de alguno o dentro de un cierto período de tiempo?)

  • Aquellos que requieren tratamiento sistémico o local con cualquier agente inmunomodulador en dosis con efectos sistémicos, por ejemplo:

    • Prednisona > 20 mg (o equivalente) por vía oral o intravenosa al día durante > 14 días
    • Prednisona > 5 mg y =< 20 mg (o equivalente) al día durante > 30 días
    • Dosis equivalente de metotrexato > 15 mg semanales
    • Nota: se permite la azatioprina. Se permite el reemplazo diario de glucocorticoides para afecciones tales como insuficiencia suprarrenal o pituitaria. Se permite el uso de esteroides tópicos, inhalados o locales en dosis que no se considera que causen efectos sistémicos. Se permiten esteroides para la premedicación relacionada con la quimioterapia según el estándar de atención local.
• Vacunación viva o atenuada dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (p. sarampión/paperas/rubéola [MMR], fiebre amarilla, rotavirus, viruela, etc.) y después del inicio del tratamiento con canakinumab
• Uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina (ESA) o factores de crecimiento dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio del estudio

• Mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos básicos durante la dosificación del tratamiento del estudio y hasta 130 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos básicos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.
  • Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda). Para el Reino Unido: con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS). En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. Antes de ingresar a este estudio, se puede administrar quimioterapia basada en cisplatino, que puede ser tóxica para el feto. El tiempo entre el final de la quimioterapia basada en cisplatino y el inicio del tratamiento con canakinumab/placebo es variable, lo que resulta en una necesidad variable de continuación de un método anticonceptivo altamente efectivo. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas bilateral al menos seis semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil. Si las reglamentaciones locales se desvían de los métodos anticonceptivos enumerados anteriormente para evitar el embarazo, se aplican las reglamentaciones locales y se describirán en el Formulario de consentimiento informado (ICF).