Canakinumab voor de preventie van progressie naar kanker bij patiënten met klonale cytopenieën van onbekende betekenis, IMPACT-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een leeftijd >= 18 met CCUS met een hoog risico

• Moet aan ALLE volgende criteria voldoen:

  • Onverklaarbare, klinisch relevante cytopenieën (langer dan 4 maanden) in een of meer van de volgende lijnen: erytroïde cellen, neutrofielen, bloedplaatjes. Klinisch relevante cytopenie is instellingsspecifiek en de drempel kan variëren op basis van leeftijd, geslacht en ras. Besluitvorming moet afhangen van laboratoriumwaarden die specifiek zijn voor de instelling en prevaleert boven openbare werken. Op basis van gepubliceerd werk worden significante cytopenieën als volgt gedefinieerd:

    • Erytroïde cellen:

      • Hemoglobine < 11 g/dL

    • Witte bloedcellen:

      • Absoluut aantal neutrofielen < 1800/microL en > 500/microL

    • Bloedplaatjes:

      • Aantal bloedplaatjes < 150.000/microL en > 50.000/microL
  • MDS-criteria niet vervuld
  • Geen ander bewijs van hematologische maligniteit
  • Geen of slechts milde (< 10%) beenmergdysplasie
  • Blastcellen < 5% gedetecteerd via morfologisch onderzoek van bloed- en/of beenmerguitstrijkjes die ook ondersteund kunnen worden door flowcytometrie en/of immunohistochemische studies

  • Een van de volgende:

    • Geïsoleerde somatische spliceosoommutatie op elke VAF (SRSF2, SF3B1, U2AF1 of ZRSR2)
    • Geïsoleerde TP53-mutatie groter dan 5% VAF
    • Ten minste 1 mutatie in TET2, DMNT3A of ASXL1 op een VAF gekoppeld aan ten minste 1 andere bekende myeloïde pathogene somatische mutatie of bekende pathogene kiemlijnmutatie die predisponeert voor myeloïde maligniteit, zoals bepaald door next generation sequencing en beenmergbiopsie
    • Een TET2, DMNT3A of ASXL1 met meer dan 10% VAF in combinatie met een andere TET2, DMNT3A of ASXL1 met meer dan 10% VAF
    • De aanwezigheid van twee of meer bekende myeloïde pathogene somatische of kiembaanmutaties (anders dan TET2, ASXL1, DMNT3A, TP53 of spliceosoommutaties) van meer dan 10% VAF
• Bekwaamheid om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie of actieve hypertensie worden sterk aangemoedigd om de bloeddrukcontrole te optimaliseren
• Creatinineklaring hoger dan 45 ml/min met behulp van Cockcroft-Gault
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN
• Aspartaattransaminase (AST) < 3 x ULN
• Alaninetransaminase (ALAT) < 3 x ULN

Uitsluitingscriteria:

• Gelijktijdige maligniteit die actieve systemische therapie vereist
• Diagnose van MDS of een andere myeloïde maligniteit tijdens het leven van de patiënt
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor canakinumab of een geneesmiddel van een vergelijkbare klasse
• Actieve infectie die onmiddellijke evaluatie en behandeling vereist of geschiedenis van recidiverende infecties
• Bekende actieve of recidiverende leveraandoening waaronder cirrose, hepatitis B en C (via positieve of onbepaalde resultaten van het centrale laboratorium [laboratorium])
• Proefpersonen met actieve tuberculose. Als de resultaten van de evaluatie bij proefpersonen zonder actieve tuberculose behandeling volgens lokale richtlijnen vereisen, moet de behandeling worden gestart vóór randomisatie (tenzij anders vereist door de gezondheidsautoriteiten of de Institutional Review Board (IRB), in welk geval de curatieve behandeling moet worden voltooid voorafgaand aan screening)

• Proefpersonen met vermoedelijke of bewezen immuungecompromitteerde toestand of infecties. Als de resultaten van deze screening volgens lokale behandelrichtlijnen of klinische praktijk behandeling voor genoemde infectie vereisen, komt de patiënt niet in aanmerking. Vermoedelijke of bewezen immuungecompromitteerde toestanden of infecties zijn onder meer:

  • Degenen met een andere medische aandoening, zoals een actieve infectie, behandeld of onbehandeld, waardoor de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico loopt op deelname aan immunomodulerende therapie
  • Bekende voorgeschiedenis van positief testen op infecties met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Voor landen waar hiv-status verplicht is: positief testen op hiv tijdens screening met behulp van een lokale test.
  • Allogene beenmerg- of solide orgaantransplantatie (geschiedenis van enige of binnen een bepaalde periode?)

  • Degenen die een systemische of lokale behandeling nodig hebben met een immuunmodulerend middel in doses met systemische effecten, bijvoorbeeld:

    • Prednison > 20 mg (of equivalent) oraal of intraveneus dagelijks gedurende > 14 dagen
    • Prednison > 5 mg en =< 20 mg (of equivalent) dagelijks gedurende > 30 dagen
    • Equivalente dosis methotrexaat > 15 mg per week
    • Let op: Azathioprine is toegestaan. Dagelijkse glucocorticoïde-vervanging voor aandoeningen zoals bijnier- of hypofyse-insufficiëntie is toegestaan. Topisch, geïnhaleerd of lokaal gebruik van steroïden in doses waarvan wordt aangenomen dat ze geen systemische effecten veroorzaken, is toegestaan. Steroïden voor premedicatie in verband met chemotherapie volgens de lokale zorgstandaard zijn toegestaan.
• Levende of verzwakte vaccinatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (bijv. Mazelen/Bof/Rubella [BMR], Gele Koorts, Rotavirus, Pokken, etc.) en na aanvang van de behandeling met canakinumab
• Gebruik van erytropoëtinestimulerende middelen (ESA) of groeifactoren binnen vier weken voorafgaand aan de start van het onderzoek

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve laboratoriumtest op humaan choriongonadotrofine (hCG). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze basismethoden van anticonceptie gebruiken tijdens de dosering van de onderzoeksbehandeling en tot 130 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Basale anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders ondergaan ten minste 6 weken voordat de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon
  • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekap (diafragma- of cervicale/gewelfkapjes). Voor VK: met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS). In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. Voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek kan chemotherapie op basis van cisplatine, die toxisch kan zijn voor de foetus, worden gegeven. De tijd tussen het einde van chemotherapie op basis van cisplatine en de start van de behandeling met canakinumab/placebo is variabel, wat resulteert in een variabele behoefte aan voortzetting van zeer effectieve anticonceptie. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (d.w.z. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale tubaligatie hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek. Als lokale regelgeving afwijkt van de hierboven genoemde anticonceptiemethoden om zwangerschap te voorkomen, is lokale regelgeving van toepassing en wordt deze beschreven in het Informed Consent Form (ICF).