Phase-1b/2-Studie zur Kombination von 177Lu Girentuximab plus Cabozantinib und Nivolumab bei nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem RCC

Einschlusskriterien:

1. Hat die Fähigkeit, eine schriftliche ICF zu verstehen und zu unterzeichnen, bevor studienspezifische Verfahren zu diesem Protokoll und 2022-0515 durchgeführt werden
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Hat lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes RCC mit überwiegend klarzelligem Subtyp
4. Hat mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1
5. Hat einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1

6. Hat eine angemessene Organfunktion, die wie folgt definiert ist:

   a. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µL, Hgb-Wert ≥ 9 g/dL und Thrombozytenzahl (Plt) i. ≥ 100.000/µL ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der hämatologischen Werte beim Screening; b. Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 c. Transaminasespiegel (AST/ALT) ≤ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin i. (TBILI) ≤ 1,5 mg/dL ohne Morbus Gilbert

7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben

8. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter (definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden), müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode während des Screenings während der Dauer des Arzneimittels anzuwenden Verabreichung und für 120 Tage nach Beendigung der Verabreichung des Studienmedikaments. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

   1. Vollständige Abstinenz (definiert als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während des gesamten oben beschriebenen Zeitraums),
   2. Männliche oder weibliche Sterilisation oder

   Verwendung von mindestens einem der folgenden:

   Verwendung von oralen, injizierbaren, transdermalen, intravaginalen oder implantierbaren hormonellen Verhütungsmethoden i. Kombinierte östrogen- und gestagenhaltige hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung ii. Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung c. Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines Intrauterinsystems

9. Kann orale Medikamente schlucken
10. Kann eine Tumorgewebeprobe bereitstellen (archiviert oder kürzlich erworben)
11. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, sofern eine andere messbare Erkrankung vorliegt und die Hirnläsionen einen Monat lang kontrolliert werden (keine Therapie erforderlich) und nicht lebensbedrohlich sind.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine Behandlung mit einer systemischen Erstlinientherapie für metastasiertes RCC erhalten
2. Hat eine Vorgeschichte von leptomeningealer Erkrankung oder Rückenmarkskompression
3. Hat eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die eine aktive Therapie erfordern

4. Hat eine Vorgeschichte von Hirnmetastasen außer:

   1. Patienten können aufgenommen werden, wenn sie Hirnmetastasen ohne Anzeichen einer Progression oder Blutung nach der Therapie von Hirnmetastasen behandelt haben (z. Strahlentherapie, Chirurgie, Radiochirurgie) UND
   2. Patienten können aufgenommen werden, wenn sie keine laufende Behandlung mit Dexamethason oder Antiepileptika benötigen
5. Hat innerhalb von 2 Wochen eine Strahlentherapie gegen Knochenmetastasen oder eine andere externe Strahlentherapie (5 Tage oder länger) an anderen Stellen als Knochen innerhalb von 4 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten. Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden schwerwiegenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
6. Hat unkontrollierten oder schlecht kontrollierten Bluthochdruck, definiert durch einen anhaltenden Blutdruck (BP) > 140/90 mit oder ohne blutdrucksenkende Behandlung
7. Hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments irgendein größeres kardiovaskuläres Ereignis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, instabile Angina, zerebrovaskuläre Insult, transitorische ischämische Attacke, Lungenembolie, klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien (z. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes) oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
8. Hat eine andere klinisch signifikante kardiale, respiratorische oder andere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte
9. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert
10. an einer anderen therapeutischen klinischen Studie teilnimmt
11. Erhält eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder CYP3A4-Inhibitoren
12. Hat Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren gastrointestinalen (GI) Operation oder einer GI-Erkrankung

13. Hat GI-Erkrankungen, einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    1. Tumore, die in den Gastrointestinaltrakt eindringen, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreas- oder Gallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs
    2. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden
14. Hat einen Tumor, der in größere Blutgefäße eindringt oder diese umschließt

15. Hat andere klinisch signifikante Störungen wie:

    1. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
    2. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
    3. Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse
    4. Geschichte der Transplantation solider Organe
16. Hat sich innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einer größeren Operation (z. B. GI-Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) unterzogen. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt
17. Hat eine frühere oder gleichzeitige invasive Malignität außer RCC, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines Zervixkarzinoms in situ oder einer anderen Malignität, von der der Patient seit mehr als 2 Jahren krankheitsfrei geblieben ist.