Estudo de Fase 1b/2 da Combinação de 177Lu Girentuximab Mais Cabozantinib e Nivolumab em Pacientes Naive de Tratamento com CCR Avançado de Células Claras

Critério de inclusão:

1. Tem a capacidade de entender e vontade de assinar um TCLE por escrito antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo neste protocolo e 2022-0515
2. Idade ≥ 18 anos
3. Tem CCR localmente avançado ou metastático com subtipo de células predominantemente claras
4. Tem pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST versão 1.1
5. Tem um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1

6. Tem função de órgão adequada definida como segue:

   uma. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/µL, nível de Hgb ≥ 9 g/dL e contagem de plaquetas (Plt) i. ≥ 100.000/µL sem transfusão ou suporte de fator de crescimento nas 2 semanas anteriores à obtenção dos valores hematológicos na triagem; b. Depuração de creatinina ≥ 40 mL/min/1,73m2 c. Níveis de transaminases (AST/ALT) ≤ 3,0 × limite superior da normalidade (LSN); bilirrubina total e. (TBILI) ≤ 1,5 mg/dL na ausência de doença de Gilbert

7. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo

8. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, ou pacientes do sexo masculino com parceira com potencial para engravidar (definido como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar), devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante a triagem, durante o período de administração do medicamento administração e por 120 dias após a interrupção da administração do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem o seguinte:

   1. Abstinência total (definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período descrito acima),
   2. Esterilização masculina ou feminina, ou

   Uso de pelo menos um dos seguintes:

   Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis, transdérmicos, intravaginais ou implantáveis ​​i. Contracepção hormonal combinada de estrogênio e progestogênio associada à inibição da ovulação ii. Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação c. Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino

9. Capaz de engolir medicamentos orais
10. Capaz de fornecer amostra de tecido tumoral (arquivo ou aquisição recente)
11. Os pacientes com metástases cerebrais são elegíveis, desde que exista outra doença mensurável e as lesões cerebrais sejam controladas por um mês (sem necessidade de terapia) e não representem risco de vida.

Critério de exclusão:

1. Recebeu tratamento com qualquer terapia sistêmica de primeira linha para CCR metastático
2. Tem história de doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal
3. Tem história de doença autoimune que requer terapia ativa

4. Tem história de metástases cerebrais, exceto:

   1. Os pacientes podem ser inscritos se tiverem tratado metástases cerebrais sem evidência de progressão ou hemorragia após terapia para metástases cerebrais (por exemplo, radioterapia, cirurgia, radiocirurgia) E
   2. Os pacientes podem ser inscritos se não precisarem de tratamento contínuo com dexametasona ou drogas antiepilépticas
5. Fez terapia de radiação para metástases ósseas dentro de 2 semanas, ou qualquer outra terapia de radiação externa (5 dias ou mais) para outros locais além do osso, dentro de 4 semanas antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com complicações graves contínuas clinicamente relevantes de radioterapia anterior não são elegíveis.
6. Tem hipertensão descontrolada ou mal controlada, definida por pressão arterial (PA) sustentada > 140/90 com ou sem tratamento anti-hipertensivo
7. Teve qualquer evento cardiovascular importante dentro de 6 meses antes da administração do medicamento em estudo, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pointes) ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association
8. Tem qualquer outra condição cardíaca, respiratória ou outra condição médica ou psiquiátrica clinicamente significativa que possa interferir na participação no estudo ou na interpretação dos resultados do estudo, na opinião do investigador ou monitor médico
9. Tem uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico
10. Está participando de outro ensaio clínico terapêutico
11. Está recebendo tratamento crônico concomitante com fortes indutores de CYP3A4 ou inibidores de CYP3A4
12. Tem manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) prévia ou doença GI

13. Tem distúrbios gastrointestinais, incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

    1. Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica
    2. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo. Observação: a cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo
14. Tem tumor invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante

15. Tem outros distúrbios clinicamente significativos, como:

    1. Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
    2. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
    3. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal
    4. História do transplante de órgãos sólidos
16. Teve cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da primeira administração do medicamento do estudo e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) pelo menos 10 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Pacientes com complicações clinicamente relevantes em curso de cirurgia anterior não são elegíveis
17. Tem uma malignidade invasiva prévia ou concomitante que não seja CCR, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ ou qualquer outra malignidade da qual o paciente tenha permanecido livre de doença por mais de 2 anos.