Studio di fase 1b/2 sulla combinazione di 177Lu Girentuximab più Cabozantinib e Nivolumab in pazienti naïve al trattamento con RCC avanzato a cellule chiare

Criterio di inclusione:

1. Ha la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un ICF scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio su questo protocollo e 2022-0515
2. Età ≥ 18 anni
3. Ha RCC localmente avanzato o metastatico con sottotipo prevalentemente a cellule chiare
4. Ha almeno una lesione misurabile come definito da RECIST versione 1.1
5. Ha un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1

6. Ha una funzione organica adeguata definita come segue:

   un. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/µL, livello di Hgb ≥ 9 g/dL e conta piastrinica (Plt) i. ≥ 100.000/µL senza trasfusione o supporto del fattore di crescita entro 2 settimane prima dell'ottenimento dei valori ematologici allo screening; b. Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min/1,73 m2 c. Livelli di transaminasi (AST/ALT) ≤ 3,0 × limite superiore della norma (ULN); bilirubina totale i. (TBILI) ≤ 1,5 mg/dL in assenza di malattia di Gilbert

7. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio

8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile o i pazienti di sesso maschile con una partner di sesso femminile in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta), devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo screening, durante il periodo di assunzione del farmaco somministrazione e per 120 giorni dopo l'interruzione della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono quanto segue:

   1. Astinenza totale (definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo sopra delineato),
   2. Sterilizzazione maschile o femminile, o

   Uso di almeno uno dei seguenti:

   Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettabili, transdermici, intravaginali o impiantabili i. Contraccezione ormonale contenente estrogeni e progestinici combinati associata all'inibizione dell'ovulazione ii. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione c. Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino

9. In grado di ingoiare farmaci per via orale
10. In grado di fornire campioni di tessuto tumorale (archivio o acquisizione recente)
11. I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei a condizione che esistano altre malattie misurabili e che le lesioni cerebrali siano controllate per un mese (non richiedono terapia) e non siano in pericolo di vita.

Criteri di esclusione:

1. - Ha ricevuto un trattamento con qualsiasi terapia sistemica di prima linea per RCC metastatico
2. Ha una storia di malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale
3. Ha una storia di malattia autoimmune che richiede una terapia attiva

4. Ha una storia di metastasi cerebrali tranne:

   1. I pazienti possono essere arruolati se hanno trattato metastasi cerebrali senza evidenza di progressione o emorragia dopo la terapia per metastasi cerebrali (ad es. radioterapia, chirurgia, radiochirurgia) E
   2. I pazienti possono essere arruolati se non richiedono un trattamento in corso con desametasone o farmaci antiepilettici
5. - Ha subito radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia esterna (5 giorni o più) in siti diversi dall'osso, entro 4 settimane prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con complicanze maggiori in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
6. Ha ipertensione incontrollata o scarsamente controllata, come definita da una pressione sanguigna (PA) sostenuta > 140/90 con o senza trattamento antipertensivo
7. Ha avuto eventi cardiovascolari maggiori nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco in studio inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infarto miocardico, angina instabile, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta) o scompenso cardiaco di classe III o IV della New York Heart Association
8. Ha qualsiasi altra condizione cardiaca, respiratoria o altra condizione medica o psichiatrica clinicamente significativa che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore o del supervisore medico
9. Ha un'infezione attiva che richiede un trattamento sistemico
10. Sta partecipando a un'altra sperimentazione clinica terapeutica
11. Sta ricevendo un trattamento concomitante cronico con forti induttori del CYP3A4 o inibitori del CYP3A4
12. Ha manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale

13. Ha disturbi gastrointestinali compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

    1. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o biliare o ostruzione dello sbocco gastrico
    2. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio. Nota: la completa guarigione di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio
14. Ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni

15. Ha altri disturbi clinicamente significativi come:

    1. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
    2. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
    3. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
    4. Storia del trapianto di organi solidi
16. - Ha subito un intervento chirurgico maggiore (ad esempio, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio. La guarigione completa della ferita da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della prima somministrazione del farmaco in studio e da un intervento chirurgico minore (ad es. semplice escissione, estrazione del dente) almeno 10 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. I pazienti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili
17. - Ha un tumore maligno invasivo precedente o concomitante diverso da RCC ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è rimasto libero da malattia per più di 2 anni.