Estudio de fase 1b/2 de combinación de 177Lu Girentuximab más cabozantinib y nivolumab en pacientes sin tratamiento previo con CCR avanzado de células claras

Criterios de inclusión:

1. Tiene la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un ICF por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio en este protocolo y 2022-0515
2. Edad ≥ 18 años
3. Tiene CCR localmente avanzado o metastásico con subtipo de células predominantemente claras
4. Tiene al menos una lesión medible según lo definido por RECIST versión 1.1
5. Tiene un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1

6. Tiene una función orgánica adecuada definida de la siguiente manera:

   una. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/µL, nivel de Hgb ≥ 9 g/dL y recuento de plaquetas (Plt) i. ≥ 100 000/µL sin transfusión o apoyo de factor de crecimiento dentro de las 2 semanas anteriores a la obtención de los valores hematológicos en la selección; b. Depuración de creatinina ≥ 40 ml/min/1,73 m2 C. Niveles de transaminasas (AST/ALT) ≤ 3,0 × límite superior normal (ULN); bilirrubina total i. (TBILI) ≤ 1,5 mg/dl en ausencia de enfermedad de Gilbert

7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

8. Las pacientes en edad fértil o los pacientes varones con una pareja en edad fértil (definida como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la selección, durante el período de administración del fármaco. administración y durante 120 días después de suspender la administración del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen los siguientes:

   1. Abstinencia total (definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período descrito anteriormente),
   2. Esterilización masculina o femenina, o

   Uso de al menos uno de los siguientes:

   Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectables, transdérmicos, intravaginales o implantables i. Anticoncepción hormonal combinada que contiene estrógeno y progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación ii. Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación c. Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino

9. Capaz de tragar medicamentos orales.
10. Capaz de proporcionar una muestra de tejido tumoral (archivo o adquisición reciente)
11. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles siempre que exista otra enfermedad medible y las lesiones cerebrales estén controladas durante un mes (no requieran terapia) y no pongan en peligro la vida.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido tratamiento con cualquier terapia sistémica de primera línea para el CCR metastásico
2. Tiene antecedentes de enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal
3. Tiene antecedentes de enfermedad autoinmune que requiere terapia activa.

4. Tiene antecedentes de metástasis cerebrales excepto:

   1. Los pacientes pueden inscribirse si han tratado metástasis cerebrales sin evidencia de progresión o hemorragia después de la terapia para metástasis cerebrales (p. radioterapia, cirugía, radiocirugía) Y
   2. Los pacientes pueden inscribirse si no requieren un tratamiento continuo con dexametasona o medicamentos antiepilépticos.
5. Ha recibido radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, o cualquier otra radioterapia externa (5 días o más) en sitios que no sean huesos, dentro de las 4 semanas antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones importantes en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
6. Tiene hipertensión no controlada o mal controlada, definida por una presión arterial (PA) sostenida > 140/90 con o sin tratamiento antihipertensivo
7. Ha tenido algún evento cardiovascular importante dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar, arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes) o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association
8. Tiene cualquier otra afección cardíaca, respiratoria u otra afección médica o psiquiátrica clínicamente significativa que pueda interferir con la participación en el ensayo o interferir con la interpretación de los resultados del ensayo, en opinión del investigador o del monitor médico.
9. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
10. Está participando en otro ensayo clínico terapéutico.
11. Está recibiendo tratamiento concomitante crónico con inductores potentes de CYP3A4 o inhibidores de CYP3A4
12. Tiene manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa o enfermedad GI

13. Tiene trastornos gastrointestinales, incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:

    1. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o biliar, u obstrucción de la salida gástrica
    2. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio
14. Tiene un tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales

15. Tiene otros trastornos clínicamente significativos como:

    1. Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
    2. Insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh B o C).
    3. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal
    4. Historia del trasplante de órganos sólidos
16. Se ha sometido a una cirugía mayor (p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) en los 2 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera administración del fármaco del estudio y de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes de la primera administración del fármaco del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles
17. Tiene una neoplasia maligna invasiva anterior o concomitante que no sea CCR, con la excepción de un carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, carcinoma cervical in situ o cualquier otra neoplasia maligna de la cual el paciente ha permanecido libre de enfermedad durante más de 2 años.