Rolle der Wirtsmikrobiota und von Il-17 bei der Begünstigung der Progression des Multiplen Myeloms (MICRO-MM)

Jedes Jahr entwickeln sich etwa 10 % der Patienten mit asymptomatischem, schwelendem multiplem Myelom (SMM) zu einem unheilbaren multiplen Myelom (MM), einer Neubildung von Plasmazellen, die Anämie, Knochenläsionen, erhöhte Kalziumspiegel im Blut und Nierenschäden verursacht. Das Fehlen konsolidierter prädiktiver Biomarker für den Krankheitsverlauf erschwert die Auswahl von SMM-Kandidaten für eine frühe Behandlung, und für diese Patienten wird nach wie vor ein Watch-and-Wait-Ansatz bevorzugt. Wir haben kürzlich über Ergebnisse einer retrospektiven klinischen Studie berichtet, die zeigen, dass SMM-Patienten mit höheren Interleukin-17 (IL-17)-Spiegeln im Knochenmark (BM) ein höheres Risiko hatten, schnell zu MM fortzuschreiten, als SMM-Patienten mit niedrigeren IL-17-Spiegeln. Mehrere Beweislinien bei Autoimmunerkrankungen und Krebs verknüpfen IL-17-produzierende T-Lymphozyten (Th17) mit der Darmmikrobiota, und es gibt Hinweise bei Patienten, die von MM betroffen sind, dass die Darmmikrobiota den Krankheitsverlauf und die Anfälligkeit für Therapien beeinflusst. Ein solcher Zusammenhang wurde bei Patienten mit SMM nicht untersucht.

Ziel dieser beobachtenden, nicht-interventionellen Studie ist der Nachweis, dass beim Menschen eine Korrelation zwischen den IL-17-Spiegeln im Knochenmark und der Zusammensetzung der Darmmikrobiota besteht.

Eingeschriebene SMM/MM-Patienten werden auf ihre Knochenmarkspiegel von IL-17 zusammen mit der Verteilung von Th17-Zellen in ihrem Knochenmark und peripheren Blut analysiert. Diese Analysen werden mit Analysen des Darmmikrobioms der Patienten korreliert, um kommensale Bakterien zu identifizieren, die möglicherweise an der Expansion von Th17-Zellen beteiligt sind. Wir werden eine direkte Verbindung zwischen Darmmikrobiota, IL-17 und MM suchen, indem wir von MM betroffene Mäuse mit Stuhlproben der aufgenommenen SMM/MM-Patienten transplantieren. Wir erwarten eine aggressivere Erkrankung bei Avatar-Mäusen, denen Stuhl von Patienten mit hohem IL-17-Spiegel transplantiert wurde, im Vergleich zu Patienten mit niedrigem IL-17-Spiegel. Da sowohl in Italien als auch in den USA Proben genommen werden, ermöglicht die Studie auch die Untersuchung des Einflusses weiterer Umweltfaktoren (z. Mediterrane versus fettreiche Ernährung) auf Wirtsmikrobiota und IL-17-gesteuertes MM. Daher wird das primäre Ergebnis der Studie der Nachweis einer Korrelation zwischen den IL-17-Spiegeln im Knochenmark und der Zusammensetzung der Darmmikrobiota bei Patienten sein, die von SMM/MM betroffen sind.

Die rekrutierten Patienten werden auch auf Krankheitsprogression oder Rückfall nach der Therapie überwacht. Die Studie hat keine statistische Aussagekraft, um Korrelate der Krankheitsprogression bei diesen Patienten zu definieren. Das Darmmikrobiom und die KM-IL-17-Spiegel bei SMM-Patienten werden jedoch mit der Zeit bis zum Fortschreiten des MM korreliert. Darüber hinaus werden die Mikrobiom- und KM-IL-17-Spiegel bei MM-Patienten, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) geeignet sind, mit dem Ansprechen auf die Induktionsphase korreliert, die routinemäßig innerhalb von 3 Monaten bewertet wird. Wir erwarten ein besseres Ansprechen bei Patienten mit niedrigen KM-IL-17-Spiegeln. Darüber hinaus haben wir auf der Grundlage kürzlich veröffentlichter Erfahrungen zur Rolle des Darmmikrobioms bei der Beeinflussung der HSCT-Ergebnisse begonnen, Stuhlproben von MM-Patienten vor und nach der HSCT zu sammeln. Sobald wir Patienten mit einem frühen Rückfall identifiziert haben, können wir daher feststellen, ob sie nach der Transplantation mit tumorfördernden kommensalen Bakterien besiedelt waren.