Rollen för värdmikrobiotan och Il-17 för att gynna multipelt myelomprogression (MICRO-MM)

Varje år utvecklas cirka 10 % av patienter med asymtomatisk pyrande multipelt myelom (SMM) till obotligt multipelt myelom (MM), en neoplasma av plasmaceller som orsakar anemi, benskador, ökade kalciumnivåer i blodet och njurskador. Brist på konsoliderade prediktiva biomarkörer för sjukdomsprogression gör valet av SMM-kandidater till tidig behandling svårt, och en watch and wait-metod är fortfarande att föredra för dessa patienter. Vi har nyligen rapporterat resultat från en retrospektiv klinisk studie som visar att SMM-patienter med högre nivåer av benmärg (BM) interleukin-17 (IL-17) löpte högre risk att snabbt utvecklas till MM än SMM-patienter med lägre IL-17-nivåer. Flera bevislinjer i autoimmuna sjukdomar och cancer kopplar IL-17-producerande T-lymfocyter (Th17) till tarmmikrobiotan, och det finns bevis hos patienter som drabbats av MM att tarmmikrobiotan påverkar sjukdomsprogression och känslighet för behandlingar. Sådan koppling har inte undersökts hos patienter som drabbats av SMM.

Målet med denna observationella, icke-interventionella studie är att visa att det hos människor finns en korrelation mellan BM-nivåer av IL-17 och sammansättningen av tarmmikrobiotan.

Enrollerade SMM/MM-patienter kommer att analyseras för deras benmärgsnivåer av IL-17 tillsammans med fördelningen av Th17-celler i deras BM och perifera blod. Dessa analyser kommer att korreleras med analyser av patienternas tarmmikrobiom för att identifiera kommensala bakterier som potentiellt är involverade i Th17-cellexpansion. Vi kommer att söka en direkt koppling mellan tarmmikrobiota, IL-17 och MM genom att transplantera möss som drabbats av MM med avföringsprover från de inskrivna SMM/MM-patienterna. Vi förväntar oss en mer aggressiv sjukdom hos avatarmöss transplanterade med avföring från patienter med hög IL-17 jämfört med patienter med låg IL-17. Eftersom prover kommer att samlas in både i Italien och i USA, kommer studien också att göra det möjligt att undersöka effekterna av ytterligare miljöfaktorer (t. Medelhavsdiet kontra fettrik kost) på värdmikrobiota och IL-17-driven MM. Det primära resultatet av studien kommer således att vara bevis på en korrelation mellan BM-nivåer av IL-17 och sammansättningen av tarmmikrobiotan hos patienter som drabbats av SMM/MM.

De rekryterade patienterna kommer också att övervakas med avseende på sjukdomsprogression eller återfall efter behandling. Studien har ingen statistisk förmåga att definiera korrelat av sjukdomsprogression hos dessa patienter. Däremot kommer tarmmikrobiomet och nivåerna av BM IL-17 hos SMM-patienter att vara korrelerade till tid till MM-progression. Dessutom kommer nivåerna av mikrobiom och BM IL-17 hos MM-patienter som är kvalificerade för hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) att korreleras med svaret på induktionsfasen, som rutinmässigt utvärderas inom 3 månader. Vi förväntar oss bättre svar hos patienter med låga nivåer av BM IL-17. Dessutom, baserat på nyligen publicerade erfarenheter om rollen av enterisk mikrobiom för att påverka HSCT-resultaten, har vi börjat samla in avföringsprover från MM-patienter före och efter HSCT. Därför, när vi identifierat patienter med tidigt återfall, kommer vi att kunna avgöra om de koloniserades med tumörfrämjande kommensala bakterier efter transplantationen.