Testen der Kombination der Krebsmedikamente Atezolizumab und Tiragolumab bei Menschen mit seltenen Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium, RARE3-Studie

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch bestätigte seltene solide Tumoren haben, die unter Standardtherapie fortgeschritten sind oder für die es keine Standardtherapie gibt

  • Patienten dürfen nicht für eine Studie mit höherer Priorität in Frage kommen, wie z. B. eine krankheitsspezifische Studie der Phase 2 oder höher oder eine randomisierte Studie. Insbesondere werden Patienten mit bekannten SMARCB1- und SMARCA4-Mutationen ausgeschlossen, um Überschneidungen mit PEP-CTN zu vermeiden (pädiatrische Studie zu Atezolizumab und Tiragolumab bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit SMARCB1- oder SMARCA4-defizienten Tumoren).
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben, mit mindestens einer Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 genau gemessen werden kann mm (>= 2 cm) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung)
• Die Patienten müssen eine für eine Biopsie zugängliche Tumorstelle haben
• Alter >= 18 Jahre. Da Biopsien in dieser Studie obligatorisch sind, werden Patienten unter 18 Jahren ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl

• International normalisierte Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Patienten, die eine therapeutische Antikoagulationstherapie erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN der Institution (jedoch können Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von bis zu 3 mg/dl haben, aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) = < 2,5 x ULN der Institution (AST und/oder ALT = < 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung)
• Kreatinin = < 1,5 x institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance-Werte >= 30 ml/min/1,73 m^2 sind zulässig, da die Studienwirkstoffe nicht von der Niere ausgeschieden werden
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet. Für diese Patienten muss innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung ein HIV-Viruslasttest durchgeführt werden
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie für mehr als >= 1 Monat nach der Behandlung der Hirnmetastasen keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Bereitschaft zur Bereitstellung von Biopsieproben für Forschungszwecke
• Die Verabreichung von Atezolizumab und Tiragolumab kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dosis des Studienmittels. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern erhalten haben, müssen diese Therapie >= 5 Wochen (oder 3 Halbwertszeiten des Antikörpers, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der Aufnahme in das Protokoll abgeschlossen haben (mindestens 1 Woche zwischen vorheriger Therapie und Aufnahme in die Studie).
• Die Patienten müssen sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen ihrer letzten Krebsimmuntherapie auf Grad 1 oder weniger erholt haben (mit Ausnahme von Alopezie und Lymphopenie).
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Eine vorherige Anti-TIGIT-Therapie ist nicht erlaubt. Eine andere vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist jedoch zulässig
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper (d. h. Antikörper mit generischen Namen, die auf „ximab“ bzw. „zumab“ enden) oder Fusionsproteine, die nicht durch Prämedikation oder Steroide behoben wurden, was zu anschließender Behandlungsabbruch. Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper, bei denen die Symptome nach einer erneuten Provokation nie wieder aufgetreten sind, können nach sorgfältiger Überprüfung der Anamnese in Betracht gezogen werden

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison [> 10 mg/Tag], Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 , Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und systemischen Mineralokortikoiden (z. B. Fludrokortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Atezolizumab und Tiragolumab um Prüfsubstanzen mit unbekanntem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, und da nicht bekannt ist, ob Tiragolumab in die Muttermilch ausgeschieden werden kann, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab behandelt wird

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit einer Autoimmun-Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, können in Frage kommen
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulintherapie können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Erhaltene orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet
• Patienten, die sich vor Zyklus 1, Tag 1 größeren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben und sich nicht auf den ECOG-Leistungsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %) erholt haben

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten