Prueba de la combinación de medicamentos contra el cáncer atezolizumab y tiragolumab en personas con cánceres raros en etapa avanzada, ensayo RARE3

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener tumores sólidos raros confirmados histológicamente que hayan progresado con la terapia estándar o para quienes no existe una terapia de atención estándar.

  • Los pacientes no deben ser elegibles para un estudio de mayor prioridad, como un estudio específico de una enfermedad de fase 2 o superior o un estudio aleatorizado. Específicamente, los pacientes con mutaciones conocidas en SMARCB1 y SMARCA4 serán excluidos para evitar la superposición con PEP-CTN (ensayo pediátrico de atezolizumab y tiragolumab en niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores deficientes en SMARCB1 o SMARCA4)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1, con al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico)
• Los pacientes deben tener un sitio del tumor susceptible de biopsia.
• Edad >= 18 años. Debido a que las biopsias son obligatorias en este ensayo, se excluyen los pacientes < 18 años de edad
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL

• Razón normalizada internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)

  • Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante terapéutico deben recibir una dosis estable
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN institucional (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica de hasta 3 mg/dl)
• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) = < 2,5 x ULN institucional (AST y/o ALT = < 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático)
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O niveles de depuración de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 están permitidos ya que los agentes del estudio no son secretados por el riñón
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo. Para estos pacientes, se debe completar una prueba de carga viral del VIH dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión durante más de >= 1 mes después del tratamiento de las metástasis cerebrales.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Voluntad de proporcionar muestras de biopsia con fines de investigación.
• La administración de atezolizumab y tiragolumab puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (150 días) después del último dosis del agente de estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que hayan recibido una terapia previa con anticuerpos monoclonales deben haber completado esa terapia >= 5 semanas (o 3 vidas medias del anticuerpo, lo que sea más corto) antes de la inscripción en el protocolo (mínimo de 1 semana entre la terapia previa y la inscripción en el estudio)
• Los pacientes deben haberse recuperado de los eventos adversos clínicamente significativos de su inmunoterapia contra el cáncer más reciente hasta el grado 1 o menos (con la excepción de la alopecia y la linfopenia)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• No se permite la terapia anti-TIGIT previa. Sin embargo, se permite otra terapia previa con inhibidores del punto de control inmunitario.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados (es decir, anticuerpos con nombres genéricos que terminan en "ximab" o "zumab", respectivamente) o proteínas de fusión, que no se resuelven con premedicación o esteroides, que conducen a cese posterior del tratamiento. Los pacientes con antecedentes de reacción alérgica a anticuerpos quiméricos o humanizados para los cuales los síntomas nunca se repitieron después de una nueva exposición posterior pueden ser considerados después de una revisión cuidadosa del historial médico.

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona [> 10 mg/día], ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1 , Día 1

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides sistémicos (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque atezolizumab y tiragolumab son agentes en investigación con potencial desconocido para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con atezolizumab, y debido a que no se sabe si tiragolumab puede excretarse en la leche humana, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con atezolizumab.

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad autoinmune enfermedad tiroidea, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con enfermedad hipertiroidea autoinmune que no requieran tratamiento inmunosupresor pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Recibieron antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Pacientes que se han sometido a procedimientos quirúrgicos mayores antes del Ciclo 1, Día 1 que no se han recuperado al estado funcional ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el estudio.