Testare la combinazione di farmaci antitumorali atezolizumab e tiragolumab nelle persone con tumori rari in stadio avanzato, studio RARE3

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere tumori solidi rari confermati istologicamente che sono progrediti con la terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard di cura

  • I pazienti non devono essere idonei per uno studio con priorità più alta, come uno studio specifico per la malattia di fase 2 o superiore o uno studio randomizzato. In particolare, i pazienti con mutazioni note di SMARCB1 e SMARCA4 saranno esclusi per evitare sovrapposizioni con PEP-CTN (studio pediatrico di atezolizumab e tiragolumab in bambini, adolescenti e giovani adulti con tumori carenti di SMARCB1 o SMARCA4)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da RECIST v1.1, con almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibro mediante esame clinico)
• I pazienti devono avere un sito tumorale suscettibile di biopsia
• Età >= 18 anni. Poiché le biopsie sono obbligatorie in questo studio, i pazienti di età < 18 anni sono esclusi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)

  • I pazienti che ricevono una terapia anticoagulante terapeutica devono assumere una dose stabile
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN istituzionale (tuttavia, possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno livelli di bilirubina sierica fino a 3 mg/dl)
• Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) =< 2,5 x ULN istituzionale (AST e/o ALT =< 5 x ULN per i pazienti con interessamento epatico)
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale OPPURE livelli di clearance della creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 sono consentiti in quanto gli agenti dello studio non sono secreti dal rene
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio. Per questi pazienti, un test della carica virale dell'HIV deve essere completato entro 28 giorni prima dell'arruolamento
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione per più di >= 1 mese dopo il trattamento delle metastasi cerebrali
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Disponibilità a fornire campioni bioptici per scopi di ricerca
• La somministrazione di atezolizumab e tiragolumab può avere un effetto avverso sulla gravidanza e rappresenta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultimo dose di agente di studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali devono aver completato tale terapia >= 5 settimane (o 3 emivite dell'anticorpo, a seconda di quale sia più breve) prima dell'arruolamento nel protocollo (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'arruolamento nello studio)
• I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi avversi clinicamente significativi della loro più recente immunoterapia antitumorale fino al grado 1 o inferiore (ad eccezione di alopecia e linfopenia)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Non è consentita una precedente terapia anti-TIGIT. Tuttavia, è consentita un'altra precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati (ovvero anticorpi con nomi generici che terminano rispettivamente con "ximab" o "zumab") o proteine ​​di fusione, non risolte mediante premedicazione o steroidi, che hanno portato a successiva sospensione del trattamento. I pazienti con una storia di reazione allergica agli anticorpi chimerici o umanizzati per i quali i sintomi non si sono mai ripresentati dopo il successivo re-challenge possono essere presi in considerazione dopo un'attenta revisione dell'anamnesi

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone [> 10 mg/die], ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1 , Giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi sistemici (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata, che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché atezolizumab e tiragolumab sono agenti sperimentali con potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab e poiché non è noto se il tiragolumab possa essere escreto nel latte materno, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, autoimmune malattie della tiroide, vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con ipertiroidismo autoimmune che non richiedono trattamento immunosoppressivo possono essere ammissibili
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1
• Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei
• Pazienti che sono stati sottoposti a interventi chirurgici maggiori prima del Ciclo 1, Giorno 1 che non hanno recuperato il performance status ECOG =< 2 (Karnofsky >= 60%)

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, il Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio