Testování kombinace protirakovinných léků Atezolizumab a tiragolumab u lidí s pokročilým stádiem vzácných nádorů, studie RARE3

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzené vzácné solidní nádory, které progredovaly standardní léčbou nebo pro které neexistuje standardní léčba

  • Pacienti nesmějí být způsobilí pro studii s vyšší prioritou, jako je studie specifické pro onemocnění fáze 2 nebo vyšší nebo randomizovaná studie. Konkrétně budou vyloučeni pacienti se známými mutacemi SMARCB1 a SMARCA4, aby se předešlo překrývání s PEP-CTN (pediatrická studie atezolizumabu a tiragolumabu u dětí, dospívajících a mladých dospělých s nádory s deficitem SMARCB1 nebo SMARCA4)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1, s alespoň jednou lézí, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) pomocí rentgenu hrudníku nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) s CT skenem, MRI nebo posuvným měřítkem při klinickém vyšetření)
• Pacienti musí mít místo nádoru přístupné biopsii
• Věk >= 18 let. Protože biopsie jsou v této studii povinné, pacienti mladší 18 let jsou vyloučeni
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN)

  • Pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulační léčbu, by měli mít stabilní dávku
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní ULN (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru až 3 mg/dl)
• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) =< 2,5 x ústavní ULN (AST a/nebo ALT =< 5 x ULN u pacientů s postižením jater)
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN NEBO hladiny clearance kreatininu >= 30 ml/min/1,73 m^2 jsou povoleny, protože studované látky nejsou vylučovány ledvinami
• Pro tuto studii jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. U těchto pacientů musí být test virové zátěže HIV dokončen do 28 dnů před zařazením
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese po dobu delší než 1 měsíc po léčbě mozkových metastáz
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Ochota poskytnout vzorky biopsie pro výzkumné účely
• Podávání atezolizumabu a tiragolumabu může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryoletality. Pacientky ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po posledním dávka studijního činidla. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří měli předchozí terapii monoklonálními protilátkami, musí tuto terapii dokončit >= 5 týdnů (nebo 3 poločasy protilátky, podle toho, co je kratší) před zařazením do protokolu (minimálně 1 týden mezi předchozí terapií a zařazením do studie)
• Pacienti se musí zotavit z klinicky významných nežádoucích účinků jejich poslední imunoterapie rakoviny na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou alopecie a lymfopenie)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Předchozí terapie anti-TIGIT není povolena. Je však povolena jiná předchozí léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu
• Anamnéza závažných alergických, anafylaktických nebo jiných reakcí z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky (tj. následné ukončení léčby. Pacienti s anamnézou alergické reakce na chimérické nebo humanizované protilátky, u nichž se symptomy nikdy neopakovaly po následném opětovném podání, mohou být zváženi po pečlivém přezkoumání anamnézy

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu [> 10 mg/den], cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1 , Den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a systémových mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, což by omezovalo dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože atezolizumab a tiragolumab jsou zkoumané látky s neznámým potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky atezolizumabem, a protože není známo, zda může být tiragolumab vylučován do lidského mateřského mléka, je třeba kojení přerušit, pokud je matka léčena atezolizumabem.

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitním onemocněním hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Závažné infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. den, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Dostávali perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Pacienti, kteří podstoupili velké chirurgické zákroky před 1. cyklem, 1. den, kteří se nezotabili na výkonnostní stav ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60 %)

• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. dnem nebo očekáváním, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie