Тестирование комбинации противораковых препаратов атезолизумаба и тираголумаба у людей с поздними стадиями редкого рака, исследование RARE3

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные редкие солидные опухоли, которые прогрессировали на стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии.

  • Пациенты не должны иметь права на участие в исследовании с более высоким приоритетом, таком как исследование по конкретному заболеванию фазы 2 или выше или рандомизированное исследование. В частности, будут исключены пациенты с известными мутациями SMARCB1 и SMARCA4, чтобы избежать совпадения с PEP-CTN (педиатрическое исследование атезолизумаба и тираголумаба у детей, подростков и молодых людей с опухолями с дефицитом SMARCB1 или SMARCA4).
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с определением RECIST v1.1, по крайней мере, с одним поражением, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см) при рентгенографии грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) при КТ, МРТ или штангенциркуле при клиническом обследовании)
• У пациентов должен быть участок опухоли, поддающийся биопсии.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в этом исследовании биопсия обязательна, пациенты моложе 18 лет исключены.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл

• Международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)

  • Пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны получать стабильную дозу.
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН учреждения (однако могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке до 3 мг/дл)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT) = < 2,5 x ВГН учреждения (AST и/или ALT = < 5 x ULN для пациентов с поражением печени)
• Креатинин = < 1,5 x ВГН учреждения ИЛИ уровни клиренса креатинина > = 30 мл/мин/1,73 m^2 разрешены, так как исследуемые агенты не секретируются почками
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании. Для этих пациентов тест на вирусную нагрузку ВИЧ должен быть выполнен в течение 28 дней до регистрации.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования в течение >= 1 месяца после лечения метастазов в головной мозг.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Готовность предоставить образцы биопсии для исследовательских целей
• Введение атезолизумаба и тираголумаба может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и представлять риск для плода человека, включая эмбриолетальность. Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после последнего исследования. дозы исследуемого агента. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее проходившие терапию моноклональными антителами, должны пройти эту терапию >= 5 недель (или 3 периода полувыведения антитела, в зависимости от того, что короче) до включения в протокол (минимум 1 неделя между предшествующей терапией и включением в исследование).
• Пациенты должны оправиться от клинически значимых побочных эффектов их последней иммунотерапии рака до степени 1 или ниже (за исключением алопеции и лимфопении).
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Предварительная анти-TIGIT терапия не допускается. Тем не менее, разрешена другая предшествующая терапия ингибиторами иммунных контрольных точек.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела (т. е. антитела с общими названиями, оканчивающимися на «ксимаб» или «зумаб» соответственно) или слитые белки, не устраняемые премедикациями или стероидами, приводящие к последующее прекращение лечения. Пациенты с аллергической реакцией на химерные или гуманизированные антитела в анамнезе, у которых симптомы никогда не повторялись после повторной провокации, могут быть рассмотрены после тщательного изучения истории болезни.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон [> 10 мг/день], циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1. , 1 день

  • В исследование могут быть включены пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и системных минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, которое ограничивает соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку атезолизумаб и тираголумаб являются экспериментальными препаратами с неизвестным потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери атезолизумабом, и поскольку неизвестно, может ли тираголумаб выделяться в грудное молоко, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится атезолизумабом.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунный заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с аутоиммунным гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) допускаются при условии, что они соответствуют следующим условиям.

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Получали пероральные или внутривенные (в/в) антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для профилактики инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право
• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства до цикла 1, день 1, которые не восстановились до функционального статуса по ECOG = < 2 (по Карновскому >= 60%)

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.