Testando a combinação de medicamentos anticancerígenos atezolizumabe e tiragolumabe em pessoas com cânceres raros em estágio avançado, estudo RARE3

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter tumores sólidos raros confirmados histologicamente que progrediram na terapia padrão ou para os quais não há tratamento padrão

  • Os pacientes não devem ser elegíveis para um estudo de prioridade mais alta, como um estudo específico de doença de fase 2 ou superior ou um estudo randomizado. Especificamente, pacientes com mutações SMARCB1 e SMARCA4 conhecidas serão excluídos para evitar sobreposição com PEP-CTN (ensaio pediátrico de atezolizumabe e tiragolumabe em crianças, adolescentes e adultos jovens com tumores deficientes em SMARCB1 ou SMARCA4)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1, com pelo menos uma lesão que possa ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm) por radiografia de tórax ou >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico)
• Os pacientes devem ter um local de tumor passível de biópsia
• Idade >= 18 anos. Como as biópsias são obrigatórias neste estudo, pacientes < 18 anos de idade são excluídos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL

• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5x limite superior institucional do normal (LSN)

  • Os pacientes que recebem terapia anticoagulante terapêutica devem estar em uma dose estável
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN institucional (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam níveis séricos de bilirrubina de até 3 mg/dl podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) = < 2,5 x LSN institucional (AST e/ou ALT = < 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático)
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU níveis de depuração de creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 são permitidos, pois os agentes do estudo não são secretados pelos rins
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo. Para esses pacientes, um teste de carga viral de HIV deve ser concluído dentro de 28 dias antes da inscrição
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão por mais de >= 1 mês após o tratamento das metástases cerebrais
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou superior
• Disposição para fornecer amostras de biópsia para fins de pesquisa
• A administração de atezolizumab e tiragolumab pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo a letalidade do embrião. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (150 dias) após o último dose do agente do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Os pacientes que tiveram terapia anterior com anticorpo monoclonal devem ter concluído essa terapia >= 5 semanas (ou 3 meias-vidas do anticorpo, o que for menor) antes da inscrição no protocolo (mínimo de 1 semana entre a terapia anterior e a inscrição no estudo)
• Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos clinicamente significativos de sua imunoterapia contra o câncer mais recente para grau 1 ou menos (com exceção de alopecia e linfopenia)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• A terapia anti-TIGIT anterior não é permitida. No entanto, outra terapia prévia com inibidor de checkpoint imunológico é permitida
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados (ou seja, anticorpos com nomes genéricos que terminam em "ximabe" ou "zumabe", respectivamente) ou proteínas de fusão, não resolvidas por pré-medicação ou esteróides, levando a posterior interrupção do tratamento. Pacientes com histórico de reação alérgica a anticorpos quiméricos ou humanizados para os quais os sintomas nunca recorreram após a reintrodução subsequente podem ser considerados após revisão cuidadosa do histórico médico

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona [> 10 mg/dia], ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1 , Dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides sistêmicos (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• Pacientes com doença intercorrente não controlada, que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o atezolizumabe e o tiragolumabe são agentes em investigação com potencial desconhecido para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com atezolizumabe, e porque não se sabe se o tiragolumabe pode ser excretado no leite humano, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumabe

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolipídica, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, autoimune doença da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com doença hipertireoidiana autoimune que não requerem tratamento imunossupressor podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• Antibióticos orais ou intravenosos (IV) recebidos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Pacientes que foram submetidos a procedimentos cirúrgicos de grande porte antes do Ciclo 1, Dia 1, que não recuperaram o status de desempenho ECOG = < 2 (Karnofsky >= 60%)

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou em qualquer momento durante o estudo