Kontrollierte Studie zur randomisierten Behandlung von Knochen- und Gelenkinfektionen mit Omadacyclin (CORGI)

Das Studiendesign ist eine randomisierte, offene klinische Studie mit Omadacyclin im Vergleich zu Standard-of-Care (SOC)-Antibiotika zur Behandlung von Knochen- und Gelenkinfektionen (BJI). Die Studienteilnehmer werden vor der Einschreibung von ihren behandelnden Ärzten (in der Regel Infektionskrankheiten für Hardware- und Prothesengelenkinfektionen oder ein multidisziplinäres Limb Salvage-Team für diabetische Fußinfektionen) über ihr BJI-Regime entscheiden. Dann werden die Teilnehmer randomisiert einem Omadacyclin-haltigen Regime gegenüber dem a priori gewählten SOC-Regime zugewiesen. Die Teilnehmer müssen zwischen 4 und 12 Wochen Therapie für ihren BJI benötigen. Die genaue Dauer der Therapie wird vom behandelnden Arzt der Teilnehmer festgelegt. Wenn der behandelnde Arzt nach 12 Wochen die Therapie verlängern möchte, werden die Teilnehmer, die Omadacyclin erhalten, auf andere SOC-Antibiotika umgestellt.

Der primäre Endpunkt ist die Wirksamkeit der Behandlung 2 Wochen nach Abschluss der Therapie. Die Forscher gehen davon aus, dass Omadacyclin den SOC-Antibiotika für die BJI-Behandlung nicht unterlegen sein wird. Für unsere primäre Analyse werden die Forscher die Ergebnisse nach Behandlungserfolg und Behandlungsversagen dichotomisieren. Als Behandlungserfolg wird das Fehlen eines definitiven Therapieversagens definiert. Behandlungsversagen wird anhand der in der OVIVA-Studie verwendeten Definition definiert. Insbesondere wird ein Versagen definiert als das Vorhandensein mindestens eines klinischen Kriteriums (drainierender Sinustrakt aus Knochen oder Prothese oder Vorhandensein von freiem Eiter neben Knochen oder Prothese), mikrobiologisches Kriterium (phänotypisch nicht unterscheidbare Bakterien, die aus zwei oder mehr tiefen Gewebeproben oder ein pathogener Organismus aus einem einzelnen geschlossenen Aspirat oder einer Biopsie) oder histologisches Kriterium (Vorhandensein eines charakteristischen entzündlichen Infiltrats oder von Mikroorganismen).

Zu beschreibenden Zwecken wird das Versagen in definitives Versagen, wahrscheinliches Versagen und mögliches Versagen unterteilt. Unter Verwendung der Definitionen aus der OVIVA-Studie wird ein definitiver Nachweis eines Behandlungsversagens durch einen oder mehrere der folgenden Punkte definiert: a) Isolierung von Bakterien aus 2 oder mehr Proben von Knochen/periprothetischem Gewebe, wobei die aus diesen Proben isolierten Bakterien entsprechend nicht unterscheidbar waren zu routinemäßigen Laboruntersuchungen, einschließlich des Antibiogramms; b) ein pathogener Organismus (z. B. Staphylococcus aureus, aber nicht Staphylococcus epidermidis) auf einer einzelnen, geschlossenen Biopsie von nativem Knochen oder periprothetischem Gewebe; c) diagnostische Histologie an Knochen/periprothetischem Gewebe; d) ein drainierender Sinustrakt, der von Knochen/Prothese ausgeht; oder e) offener Eiter neben Knochen/Prothese. Wenn eines dieser Kriterien erfüllt ist, wird die Kategorie „endgültige“ Infektion angewendet. Wenn diese Kriterien nicht erfüllt sind, werden die folgenden Kriterien verwendet, um eine „wahrscheinliche“ oder „mögliche“ Infektion zu bestimmen: Eine Infektion wird als „wahrscheinlich“ eingestuft, wenn keine mikrobiologische Probenahme durchgeführt wurde, UND keines der anderen Kriterien für eine eindeutige Infektion erfüllt worden sind UND eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: a) Radiologische oder operative Befunde periostaler Veränderungen, die auf eine chronische Osteomyelitis hindeuten ODER b) Radiologische Befunde, die auf eine vertebrale Infektion hindeuten ODER c) Die Entwicklung einer sezernierenden Wunde nach einem orthopädischen Eingriff, bei der sich Prothesenmaterial befunden hatte implantiert ODER d) Das Vorhandensein von tiefem Eiter in der Nähe, aber nicht neben dem Knochen/prothetischen Gelenk/orthopädischen Gerät ODER e) Das Vorhandensein von periprothetischem nekrotischem Knochen ODER f) Schnelle Lockerung einer Gelenkprothese/orthopädischen Vorrichtung (d. h. was zu lokalen Schmerzen in weniger als 3 Monaten seit der Implantation führt), ohne dass eine mechanische Erklärung für die schnelle Lockerung vorliegt. Eine Infektion wird als „möglich“ eingestuft, wenn eine mikrobiologische Probenahme mit negativem Ergebnis durchgeführt wurde (gemäß den oben beschriebenen Kriterien für eine „sichere“ Infektion) UND andere Kriterien für eine sichere Infektion nicht erfüllt wurden UND zusätzlich eines oder mehrere der aufgeführten Kriterien a) bis f) oben erfüllt ist.

Sekundäre Endpunkte umfassen langfristige Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit, Einhaltung der Medikation, frühzeitiges Absetzen der zufällig zugewiesenen Behandlungsstrategie und wahrscheinliches oder mögliches Versagen der Behandlung. Die Prüfärzte werden die langfristige Wirksamkeit messen, indem sie 3 Monate nach Abschluss der Antibiotika-Behandlung eine telefonische Umfrage durchführen. Die Definition der Behandlungswirksamkeit entspricht dem primären Endpunkt, der oben angegeben ist. Ungeplante chirurgische Eingriffe aufgrund unzureichender Infektionskontrolle werden als Therapieversagen eingestuft. Das Wiederauftreten von Anzeichen oder Symptomen von BJIs nach Abklingen wird als langfristiges Behandlungsversagen angesehen.

Nach der Anmeldung werden die Teilnehmer in den folgenden Intervallen durch persönliche Klinikbesuche nachverfolgt: Wochen 0, 2, 4, 8 und 12. Ein letzter persönlicher Besuch findet 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung statt. Eine telefonische Umfrage findet 3 Monate nach Abschluss der Behandlung statt. Die Teilnehmer der SOC-Gruppe folgen dem gleichen Zeitplan.

Orale einmal tägliche Dosierungsoptionen für S. aureus und Koagulase-negative Staphylococcus sind im Wesentlichen nicht vorhanden. Somit besitzt Omadacyclin eine neue und vorteilhafte Option für die Behandlung von BJI. Sein bequemes Dosierungsschema wird mit ziemlicher Sicherheit mit einer verbesserten Adhärenz verbunden sein, und eine höhere Adhärenz kann wiederum das klinische Ergebnis verbessern. Die Forscher gehen davon aus, dass Omadacyclin ein gut verträgliches und wirksames orales Antibiotikum für BJIs sein wird und mit einer verbesserten Adhärenz im Vergleich zu oralen Standard-Antibiotika verbunden sein wird. Die Forscher glauben, dass Omadacyclin den ungedeckten Bedarf an einem oralen Antibiotikum anspricht, das gut verträglich und für die Verwendung als Langzeittherapie bei BJIs wirksam ist. Zu diesem Zweck werden die Forscher eine randomisierte, offene klinische Studie mit Omadacyclin zu SOC-Antibiotika für BJIs durchführen.