Gecontroleerde studie van Omadacycline Gerandomiseerde behandeling gegeven voor bot- en gewrichtsinfectie (CORGI)

De onderzoeksopzet is een gerandomiseerde, open-label, klinische studie van omadacycline versus Standard of Care (SOC)-antibiotica voor de behandeling van bot- en gewrichtsinfectie (BJI). Deelnemers aan de studie zullen hun BJI-regime laten kiezen door hun behandelende artsen (meestal infectieziekten voor hardware- en prothetische gewrichtsinfecties, of een multidisciplinair Limb Salvage-team voor diabetische voetinfecties) voorafgaand aan inschrijving. Vervolgens worden de deelnemers gerandomiseerd naar een omadacyclinebevattend regime versus het a priori gekozen SOC-regime. Deelnemers moeten tussen de 4 en 12 weken therapie nodig hebben voor hun BJI. De exacte duur van de therapie wordt bepaald door de behandelend arts van de deelnemer. Als de behandelend arts na 12 weken de therapie wil verlengen, worden deelnemers die omadacycline krijgen overgezet op andere SOC-antibiotica.

Het primaire eindpunt is de werkzaamheid van de behandeling 2 weken na voltooiing van de therapie. Onderzoekers veronderstellen dat omadacycline niet inferieur zal zijn aan SOC-antibiotica voor BJI-behandeling. Voor onze primaire analyse zullen onderzoekers de uitkomsten dichotomiseren in behandelingssucces en behandelingsfalen. Behandelingssucces zal worden gedefinieerd als het ontbreken van definitief falen van de behandeling. Falen van de behandeling zal worden gedefinieerd aan de hand van de definitie die wordt gebruikt in de OVIVA-studie. Concreet zal falen worden gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste één klinisch criterium (drainage van het sinuskanaal dat voortkomt uit bot of prothese of de aanwezigheid van open pus grenzend aan bot of prothese), microbiologisch criterium (fenotypisch niet te onderscheiden bacteriën geïsoleerd uit twee of meer diepe weefselmonsters of een pathogeen organisme uit een enkele gesloten aspiraat of biopsie), of histologisch criterium (aanwezigheid van kenmerkend inflammatoir infiltraat of micro-organismen).

Voor beschrijvende doeleinden zal falen worden onderverdeeld in definitief falen, waarschijnlijk falen en mogelijk falen. Gebruikmakend van definities uit de OVIVA-studie, zal definitief bewijs van falen van de behandeling worden gedefinieerd door een of meer van de volgende: a) het isoleren van bacteriën uit 2 of meer monsters van bot/peri-prothetisch weefsel, waarbij de bacteriën geïsoleerd uit deze monsters niet te onderscheiden waren volgens aan routinematige laboratoriumtests, inclusief het antibiogram; b) een pathogeen organisme (bijv. Staphylococcus aureus maar niet Staphylococcus epidermidis) op een enkele, gesloten, biopsie van aangeboren bot of periprothetisch weefsel; c) diagnostische histologie op bot/periprothetisch weefsel; d) een drainerend sinuskanaal dat voortkomt uit bot/prothese; of e) open pus grenzend aan bot/prothese. Als aan een van deze criteria wordt voldaan, wordt de categorie "definitieve" infectie toegepast. Wanneer niet aan deze criteria wordt voldaan, worden de volgende criteria gebruikt om "waarschijnlijke" of "mogelijke" infectie te bepalen: Infectie wordt gecategoriseerd als "waarschijnlijk", wanneer er geen microbiologische bemonstering is uitgevoerd, EN geen van de andere criteria voor definitieve infectie was vervuld EN aan een van de volgende voorwaarden is voldaan: a) radiologische of operatieve bevindingen van periosteale veranderingen die wijzen op chronische osteomyelitis OF b) radiologische bevindingen die duiden op een wervelinfectie OF c) de ontwikkeling van een afscheidende wond na een orthopedische ingreep waarbij prothetisch materiaal was aangebracht geïmplanteerd OF d) De aanwezigheid van diepe pus dicht bij maar niet grenzend aan bot/prothetisch gewricht/orthopedisch apparaat OF e) De aanwezigheid van peri-prothetisch necrotisch bot OF f) Snel losraken van een gewrichtsprothese/orthopedisch apparaat (d.w.z. leidend tot plaatselijke pijn in minder dan 3 maanden na implantatie) bij afwezigheid van een mechanische verklaring voor snelle loslating. Infectie wordt gecategoriseerd als "mogelijk" wanneer microbiologische bemonstering is uitgevoerd met negatieve resultaten (volgens de hierboven beschreven criteria voor "definitieve" infectie) EN er niet aan andere criteria voor definitieve infectie is voldaan EN bovendien aan een of meer van de vermelde criteria a) tot en met f) hierboven is voldaan.

Secundaire eindpunten zijn onder meer werkzaamheid op lange termijn, veiligheid, verdraagbaarheid, therapietrouw, vroegtijdige stopzetting van de willekeurig toegewezen behandelstrategie en waarschijnlijk of mogelijk falen van de behandeling. Onderzoekers zullen de werkzaamheid op lange termijn meten door een telefonische enquête uit te voeren 3 maanden na voltooiing van het antibioticum. De definitie van de werkzaamheid van de behandeling zal hetzelfde zijn als het primaire eindpunt, dat hierboven is gespecificeerd. Ongeplande chirurgische ingrepen die worden veroorzaakt door onvoldoende infectiecontrole, worden gecategoriseerd als falen van de behandeling. Herhaling van tekenen of symptomen van BJI's nadat ze zijn verdwenen, wordt beschouwd als een langdurig falen van de behandeling.

Eenmaal ingeschreven, zullen deelnemers worden gevolgd via persoonlijke kliniekbezoeken met de volgende tussenpozen: week 0, 2, 4, 8 en 12. Een laatste persoonlijk bezoek vindt plaats 2 weken na voltooiing van de behandeling. Drie maanden na voltooiing van de behandeling vindt er een telefonische enquête plaats. Deelnemers aan de SOC-groep volgen hetzelfde schema.

Orale eenmaal daagse doseringsopties voor S. aureus en Coagulase-negatieve Staphylococcus zijn in wezen onbestaande. Omadacycline heeft dus een nieuwe en voordelige optie voor BJI-behandeling. Het handige doseringsregime zal vrijwel zeker worden geassocieerd met verbeterde therapietrouw, en een hogere therapietrouw kan op zijn beurt de klinische uitkomst verbeteren. Onderzoekers veronderstellen dat omadacycline een goed verdragen en effectief oraal antibioticum zal zijn voor BJI's en zal worden geassocieerd met verbeterde therapietrouw in vergelijking met standaard orale antibiotica. Onderzoekers zijn van mening dat omadacycline tegemoetkomt aan de onvervulde behoefte aan een oraal antibioticum dat goed wordt verdragen en effectief is voor gebruik als langdurige therapie voor BJI's. Hiertoe zullen onderzoekers een gerandomiseerde, open-label klinische studie uitvoeren van omadacycline naar SOC-antibiotica voor BJI's.