Eine Studie zu VS-6766 und Defactinib bei Menschen mit mesonephrischem gynäkologischem Krebs

Einschlusskriterien:

• Weibliche Patienten ≥ 18 Jahre
• Histologische Bestätigung eines gynäkologischen mesonephrischen oder mesonephrischen ähnlichen Krebses (GMC). Patienten mit gemischter Histologie sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt der Ansicht ist, dass die Krankheit durch die GMC-Komponente verursacht wird.
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1
• Die Patienten müssen an einer anhaltenden (Erkrankung, die bei Vorstellung metastasiert ist oder nach einer Erstlinientherapie bestehen bleibt) oder einer wiederkehrenden Erkrankung (Erkrankung, die nach einer vorherigen Operation oder Behandlung zurückgekehrt oder fortgeschritten ist) leiden.
• Patienten mit metastasierter oder rezidivierender Erkrankung benötigen vor der Aufnahme keine vorherige systemische Therapie. Die Patienten haben möglicherweise eine unbegrenzte Anzahl von systemischen Therapien erhalten.
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach ZNS-gerichteter Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die keiner Intervention bedürfen, sind ebenfalls geeignet.
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diese Studie geeignet.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein.
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
• Abklingen aller Toxizitäten früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf den Ausgangswert oder Grad 1 (mit Ausnahme von Hypothyreose, die eine Medikation erfordert, und Alopezie, die auf Grad ≤ 2 abgeklungen sein muss).
• Patientinnen mit reproduktivem Potenzial stimmen zu, während der Studie und für 1 Monat nach der letzten Dosis der Studienintervention eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Hormonelle Formen der Empfängnisverhütung werden in dieser Studie nicht empfohlen.

Zu den nicht-hormonellen Methoden der hochwirksamen Empfängnisverhütung gehören:

• Intrauterinpessar (IUP)
• bilateraler Tubenverschluss
• vasektomierter Partner

• sexuelle Abstinenz

  • Die Patienten müssen eine ausreichende Herzfunktion mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von ≥ 50 % durch Echokardiographie (ECHO) haben
  • Ausgangs-QTc-Intervall < 460 ms (Durchschnitt dreifacher Messwerte) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 1) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Patienten mit einem Rechts- oder Linksschenkelblock.

  • Muss eine angemessene Organfunktion haben, die durch die folgenden Laborparameter definiert ist:

    • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Bilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN haben, können aufgenommen werden)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 × institutionelle ULN
    • Angemessene Nierenfunktion definiert als entweder:

Kreatinin-Clearance (CrCL) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von ≥50 ml/min, geschätzt entweder anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung, der Studie „Modification of Diet in Renal Disease“ oder wie im umfassenden metabolischen Panel/grundlegenden metabolischen Panel angegeben ( eGFR).

Oder:

Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN

• Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Angemessene hämatologische Funktion einschließlich: Hämoglobin [Hb] ≥ 9,0 g/dL; Blutplättchen ≥ 100.000/mm^3; und absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥ 1000/mm^3

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit neu diagnostizierter lokalisierter Erkrankung sollten gemäß Behandlungsstandard behandelt werden und sind für diese Studie nicht geeignet. Patienten, die Kandidaten für eine potenziell kurative Operation oder Bestrahlung sind, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Systemische Krebstherapie (außer endokriner Therapie) innerhalb von 4 Wochen, 1 Zyklus oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) der ersten Dosis der Studienintervention; Endokrine Therapie innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis der Studienintervention.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen, kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis der Studienintervention.
• Behandlung mit Warfarin. Patienten, die wegen tiefer Venenthrombose/Lungenembolie Warfarin erhalten, können auf niedermolekulares Heparin oder direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) umgestellt werden.
• Vorherige Behandlung mit einem MEK- oder RAF- oder FAK-Inhibitor
• Patienten mit der Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder einer gestörten gastrointestinalen Resorption aufgrund einer Gastrektomie oder Drainage-PEG-Sonde
• Patienten mit Netzhautpathologie in der Anamnese oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonometrie, oder andere signifikante Augenpathologien, wie z. B. anatomische Anomalien, die das Risiko für RVO erhöhen
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder rezidivierender Keratitis und anderen Formen schwerer entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche.
• Geschichte der Rhabdomyolyse
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der aktiven (VS-6766, Defactinib) oder inaktiven (Hydroxypropylmethylcellulose, Mannit, Magnesiumstearat) Bestandteile des Prüfpräparats.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Jeder andere medizinische Zustand (z. B. Herz-, Magen-Darm-, Lungen-, psychiatrische, neurologische, genetische usw.), der den Patienten nach Ansicht des Ermittlers einem unannehmbar hohen Toxizitätsrisiko aussetzen würde.

• Exposition gegenüber Medikamenten (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Heilmitteln oder Lebensmitteln mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Studieninterventionen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention und während des Therapieverlaufs, einschließlich:

  • starke CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen sowohl mit VS-6766 als auch mit Defactinib.
  • starke CYP2C9-Hemmer oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Defactinib.
  • P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit Defactinib.