En studie av VS-6766 og Defactinib hos personer med mesonefri gynekologisk kreft

Inklusjonskriterier:

• Kvinnelige pasienter ≥ 18 år
• Histologisk bekreftelse av gynekologisk mesonefri eller mesonefrisk-lignende kreft (GMC). Pasienter med blandet histologi er kvalifisert dersom sykdommen av den behandlende legen anses å være drevet av GMC-komponenten.
• Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1
• Pasienter må ha vedvarende (sykdom som er metastatisk ved presentasjon eller som forblir tilstede etter førstelinjebehandling) eller tilbakevendende sykdom (sykdom som har kommet tilbake eller progredieret etter tidligere operasjon eller behandling)
• Pasienter med metastatisk eller tilbakevendende sykdom trenger ikke noen tidligere systemisk terapi før registrering. Pasienter kan ha mottatt ubegrensede linjer med tidligere systemisk terapi.
• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning etter CNS-rettet terapi ikke viser tegn på progresjon. Pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser som ikke krever intervensjon er også kvalifisert.
• HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Resolusjon av all toksisitet fra tidligere terapi eller kirurgiske prosedyrer til baseline eller grad 1 (bortsett fra hypotyreose som krever medisinering, og alopecia, som må ha gått over til grad ≤2).
• Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial godtar å bruke svært effektiv prevensjonsmetode under forsøket og i 1 måned etter siste dose av studieintervensjon. Hormonelle former for prevensjon er ikke anbefalt i denne studien.

Ikke-hormonelle metoder for svært effektiv prevensjon inkluderer:

• intrauterin enhet (IUD)
• bilateral tubal okklusjon
• vasektomisert partner

• seksuell avholdenhet

  • Pasienter må ha adekvat hjertefunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % ved ekkokardiografi (ECHO)
  • Baseline QTc-intervall < 460 ms (gjennomsnitt av triplikatavlesninger) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 1) ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel. MERK: Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter med høyre eller venstre grenblokk.

  • Må ha tilstrekkelig organfunksjon definert av følgende laboratorieparametre:

    • Totalt bilirubin: ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (pasienter med kjent Gilberts sykdom som har bilirubinnivå ≤ 3 x ULN kan bli registrert)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 × institusjonell ULN
    • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som enten:

Kreatininclearance (CrCL) eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på ≥50 ml/min estimert ved å bruke enten Cockcroft-Gault-ligningen, Modification of Diet in Renal Disease Study, eller som rapportert i det omfattende metabolske panelet/det grunnleggende metabolske panelet ( eGFR).

Eller:

Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN

• Kreatinfosfokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon inkludert: hemoglobin [Hb] ≥ 9,0 g/dL; blodplater ≥ 100 000/mm^3; og absolutt nøytrofiltall [ANC] ≥ 1000/mm^3

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med nylig diagnostisert lokalisert sykdom bør behandles i henhold til standard behandling og er ikke kvalifisert for denne studien. Pasienter som er kandidater for potensielt kurativ kirurgi eller stråling er ikke kvalifisert for denne studien.
• Systemisk anti-kreftbehandling (annet enn endokrin terapi) innen 4 uker, 1 syklus eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) etter den første dosen av studieintervensjon; Endokrin behandling innen 1 uke etter den første dosen med studieintervensjon.
• Større operasjon innen 4 uker, mindre operasjon innen 2 uker, eller palliativ strålebehandling innen 1 uke etter første dose av studieintervensjon.
• Behandling med warfarin. Pasienter på warfarin for dyp venetrombose/lungeemboli kan konverteres til lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia (DOAC).
• Tidligere behandling med MEK eller RAF eller FAK-hemmer
• Pasienter med manglende evne til å svelge orale medisiner eller nedsatt gastrointestinal absorpsjon på grunn av gastrektomi eller drenering av PEG-rør
• Pasienter med anamnes på retinal patologi eller bevis på synlig retinal patologi som anses som en risikofaktor for RVO, intraokulært trykk > 21 mm Hg målt ved tonometri, eller annen signifikant okulær patologi, for eksempel anatomiske abnormiteter som øker risikoen for RVO
• Pasienter med en historie med hornhinneerosjon (ustabilitet av hornhinneepitel), hornhinnedegenerasjon, aktiv eller tilbakevendende keratitt og andre former for alvorlige inflammatoriske tilstander på okulære overflater.
• Historie om rabdomyolyse
• Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor noen av de aktive (VS-6766, defactinib) eller inaktive (hydroksypropylmetylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) ingrediensene i undersøkelsesproduktet.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer.
• Enhver annen medisinsk tilstand (f.eks. hjerte, gastrointestinal, lunge, psykiatrisk, nevrologisk, genetisk, etc.) som etter etterforskerens oppfatning vil sette pasienten i uakseptabelt høy risiko for toksisitet.

• Eksponering for medisiner (med eller uten resepter), kosttilskudd, urtemedisiner eller matvarer med potensial for legemiddelinteraksjoner med studieintervensjoner innen 14 dager før den første dosen med studieintervensjon og i løpet av behandlingen, inkludert:

  • sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med både VS-6766 og defactinib.
  • sterke CYP2C9-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med defactinib.
  • P-glykoprotein (P-gp)-hemmere eller -induktorer, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner med defactinib.