Eine Studie zur Untersuchung von PK, Sicherheit und Verträglichkeit von Cefepim-Enmetazobactam bei pädiatrischen Teilnehmern mit cUTI

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss von der Geburt bis <18 Jahre alt sein. Teilnehmerinnen bis zu 2 Monaten müssen termin- oder frühgeboren mit einem Gestationsalter ≥ 32 Wochen sein.
• Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern oder anderer gesetzlich zulässiger Vertreter und Einverständniserklärung des Teilnehmers (falls das Alter gemäß den örtlichen Vorschriften angemessen ist).

• Wenn die Teilnehmerin weiblich ist und die Menarche erreicht hat oder das Tanner-Entwicklungsstadium 3 erreicht hat (auch wenn sie die Menarche noch nicht erreicht hat), ist sie berechtigt, an dieser klinischen Studie teilzunehmen, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  1. Der Teilnehmer hat beim Screening-Besuch einen negativen Urin- und/oder Serum-Human-Choriongonadotropin-Test. Da bei Serumtests eine frühe Schwangerschaft übersehen werden kann, sollten relevante Menstruations- und Sexualanamnese, einschließlich Verhütungsmethoden, berücksichtigt werden
  2. Die Teilnehmerin stimmt zu, eine Empfängnis ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 7 Tage nach Erhalt der Studienintervention zu vermeiden und stimmt zu, ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 7 Tage nach EOT mit der Studienintervention keine Schwangerschaft zu versuchen, und die Teilnehmerin stimmt zu, die erhaltenen Richtlinien bezüglich der Fortsetzung der Abstinenz zu befolgen, Einleitung der Abstinenz oder über erlaubte Empfängnisverhütung, und
  3. Die Teilnehmerin berichtet über sexuelle Abstinenz in den letzten 3 Monaten oder berichtete über die Anwendung von mindestens einer der akzeptablen Verhütungsmethoden, einschließlich eines Intrauterinpessars (mit Kupferbandspirale), eines Levonorgestrel-Intrauterinpessars oder regelmäßiger Medroxyprogesteron-Injektionen, oder die Teilnehmerin stimmt zu, sexuelle Abstinenz einzuleiten ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 7 Tage nach Ende der Behandlung (EOT) mit Studienintervention.
• Der Teilnehmer hat eine klinisch vermutete und/oder bakteriologisch dokumentierte komplizierte Harnwegsinfektion (cUTI) oder akute Pyelonephritis, die nach Einschätzung des Prüfarztes einen Krankenhausaufenthalt des Teilnehmers zur Behandlung mit intravenöser (i.v.) Therapie erfordert.
• Es wurde bestätigt oder vermutet, dass der verursachende Erreger gegenüber Cefepim-Enmetazobactam empfindlich ist.

• Der Teilnehmer hat Pyurie, definiert als Teststreifen-Analyse positiv für Leukozyten-Esterase ODER:

  1. Bei einem Alter von ≥ 1 Jahr: Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 10 Zellen/µl in nicht zentrifugiertem Urin oder ≥ 10 Zellen/Hochleistungsfeld in zentrifugiertem Urin.
  2. Wenn <1 Jahr alt: Leukozytenzahl >5 Zellen/µl in nicht zentrifugiertem Urin oder ≥5 Zellen/Hochleistungsfeld in zentrifugiertem Urin.

• Der Teilnehmer zeigt beim Screening-Besuch klinische Anzeichen und/oder Symptome einer akuten Pyelonephritis oder cUTI, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

  A. Bei Pyelonephritis müssen die Teilnehmer mindestens 2 der folgenden neuen oder sich verschlechternden Anzeichen und/oder Symptome aufweisen: i. Wenn 0 bis <2 Jahre alt:

  • Fieber (wie vom Prüfarzt definiert)
  • Gedeihstörung
  • Kürzlicher Gewichtsverlust
  • Reizbarkeit
  • Schlechte Fütterung
  • Mangel an normaler Aktivität
  • Bauchschmerzen bei der körperlichen Untersuchung
  • Erbrechen ii. Wenn 2 bis <18 Jahre alt:
  • Fieber (wie vom Prüfarzt definiert)
  • Dysurie
  • Ich muss dringend Urinieren
  • Harnfrequenz
  • Neu auftretende Harninkontinenz
  • Suprapubische Schmerzen, Flankenschmerzen oder Bauchschmerzen
  • Suprapubischer Druckschmerz oder CVA-Druckschmerz bei der körperlichen Untersuchung

  • Übelkeit oder Erbrechen ODER

    B. Bei cUTI müssen die Teilnehmer mindestens 2 der oben aufgeführten neuen oder sich verschlechternden Anzeichen und/oder Symptome haben UND mindestens 1 der folgenden erschwerenden Faktoren haben:

  • Obstruktive Uropathie
  • Angeborene, funktionelle oder anatomische Anomalie des Urogenitaltrakts
  • Temporärer Harnverweilkatheter
  • Blaseninstrumentierung innerhalb von <24 Stunden
  • Wiederkehrende HWI (≥2 Ereignisse innerhalb von 12 Monaten)
• Lassen Sie innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention eine Baseline-Urinkulturprobe entnehmen. (Teilnehmer können in diese Studie aufgenommen werden und mit der i.v. Studieninterventionstherapie, bevor der Prüfarzt die Ergebnisse der Ausgangsurinkultur kennt, falls vermutet wird, dass der verursachende Erreger gegenüber Cefepim-Enmetazobactam empfindlich ist).

Die Probe ist durch suprapubische Aspiration, saubere intermittierende Harnröhrenkatheterisierung, Harnröhrenverweilkatheter oder sauberen Mittelstrahlauffang zu entnehmen.

• Wahrscheinlich, um die aktuelle Krankheit oder den Krankenhausaufenthalt zu überleben.
• Ausreichender intravaskulärer Zugang (peripher oder zentral), um Studieninterventionen zu erhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer schweren Allergie, Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) oder einer schwerwiegenden Reaktion auf Cefepim, Cephalosporin, Penicilline, β-Lactamase-Inhibitoren (z. B. Tazobactam, Sulbactam oder Clavulansäure) oder andere β-Lactam-Mittel.
• Frühere Aufnahme in diese Studie oder in eine andere Interventionsstudie ≤ 30 Tage vor i.v. Verwaltung der Studienintervention.
• Gleichzeitige Infektion, die systemische Antibiotika zusätzlich zur i.v. Studieninterventionstherapie zum Zeitpunkt der ersten Verabreichung der Studienintervention.
• Erhalt von systemischen Antibiotika innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt der studienqualifizierenden Grundurinprobe vor der Behandlung und vor Studieninterventionstherapie. Ausnahmen sind:

• Erhalten Sie bis zu 24 Stunden lang ein kurz wirkendes antibakterielles Mittel mit einer nicht abgeschlossenen Tagesdosis. (Siehe Protokoll ► Abschnitt 10.5, Anhang 5 für die Liste der erlaubten und nicht erlaubten Antibiotika).

  • Patienten, die eine vorherige antimikrobielle Therapie für die aktuelle cUTI/AP erhalten haben und 1) nach Ansicht des Prüfarztes diese vorherige Antibiotikatherapie nicht bestanden haben (d. h. sich mit sich verschlechternden Anzeichen und Symptomen zeigten) UND 2) dokumentiert wurde, dass der Erreger nicht empfindlich ist die vorangegangene Antibiotikatherapie.
  • Patienten, die eine antimikrobielle Prophylaxe für rezidivierende cUTI erhalten haben und dann Anzeichen und Symptome zeigten, die mit einer aktiven neuen cUTI oder AP übereinstimmen.
• Ein permanenter Blasenverweilkatheter oder Instrumentierung einschließlich Nephrostomie oder aktueller Harnkatheter oder die Erwartung einer Harnkatheterplatzierung, die im Verlauf der i.v. Studieninterventionstherapie Verwaltung.
• Der Teilnehmer hat eine vermutete oder bekannte vollständige Obstruktion eines Teils der Harnwege, eines perinephrischen Abszesses oder einer Ileumschleife.
• Der Teilnehmer hat ein Trauma des Beckens oder der Harnwege.
• Der Teilnehmer hat sich einer Nierentransplantation unterzogen.
• Der Teilnehmer hat einen Zustand oder eine Krankheit in der Vorgeschichte, die den Teilnehmer nach Meinung des Prüfarztes für die Studie ungeeignet gemacht hätte (z ).
• Es wird davon ausgegangen, dass der Teilnehmer den 6-wöchigen Studienzeitraum wahrscheinlich nicht überlebt oder eine schnell fortschreitende Krankheit hatte, einschließlich septischer Schock, die mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden war.
• Zum Zeitpunkt der Verabreichung der ersten Studienintervention bekanntes Vorhandensein einer cUTI, die durch Cefepim-Enmetazobactam-resistente Krankheitserreger verursacht wurde.

• Vorhandensein einer der folgenden klinisch signifikanten Laboranomalien:

  1. Hämatokrit < 25 % oder Hämoglobin < 8 g/dl (< 80 g/l, < 4,9 mmol/l) für Kinder ≥ 1 Monat oder < 13 g/dl (< 130 g/l, < 8,0 mmol/l) für Kinder < 1 Monat.
  2. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3-mal die altersspezifische Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin > 2-mal ULN (außer bekannter Gilbert-Krankheit) und absolute Neutrophilenzahl < 1000/mm3.
  3. eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. (aktualisierte Kreatinin-basierte „Bedside Schwartz“-Gleichung (Schwartz et al. 2009))
• Der Teilnehmer hat ein Ausgangs-QTcB (korrigierte Bazett-Formel) von mehr als 450 ms.
• Vorgeschichte von Krampfanfällen, ausgenommen gut dokumentierte Fieberkrämpfe in der Kindheit.
• Wenn weiblich, derzeit schwanger oder stillend.