Um estudo para investigar farmacocinética, segurança e tolerabilidade de cefepima-enmetazobactam em participantes pediátricos com cUTI

Critério de inclusão:

• O participante deve ser do nascimento até <18 anos de idade. Os participantes até 2 meses devem ter nascido a termo ou pré-termo com idade gestacional ≥32 semanas.
• Consentimento informado por escrito dos pais ou outro(s) representante(s) legalmente aceitável(is) e consentimento informado do participante (se a idade for apropriada de acordo com os regulamentos locais).

• Se for do sexo feminino e tiver atingido a menarca, ou tiver atingido o desenvolvimento do estágio 3 de Tanner (mesmo que não tenha atingido a menarca), a participante está autorizada a participar deste estudo clínico se os seguintes critérios forem atendidos:

  1. O participante tem um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana na urina e/ou soro na consulta de triagem. Como os testes séricos podem não detectar uma gravidez precoce, deve-se considerar a história menstrual relevante e a história sexual, incluindo métodos contraceptivos.
  2. A participante concorda em evitar a concepção desde o momento da triagem até 7 dias após o recebimento da intervenção do estudo e concorda em não tentar engravidar desde o momento da triagem até 7 dias após a EOT com a intervenção do estudo, e a participante concorda em seguir as orientações recebidas em relação à continuação da abstinência, início da abstinência ou sobre a contracepção permitida, e
  3. O participante relata abstinência sexual nos últimos 3 meses ou relatou o uso de pelo menos 1 dos métodos aceitáveis ​​de contracepção, incluindo um dispositivo intrauterino (com bobina de cobre), sistema intrauterino de levonorgestrel ou injeções regulares de medroxiprogesterona, ou o participante concorda em iniciar a abstinência sexual desde o momento da triagem até 7 dias após o final do tratamento (EOT) com a intervenção do estudo.
• O participante tem uma suspeita clínica e/ou bacteriologicamente documentada de infecção complicada do trato urinário (cUTI) ou pielonefrite aguda julgada pelo investigador como exigindo que o participante seja hospitalizado para tratamento com terapia intravenosa (i.v.).
• O patógeno causador é confirmado ou suspeito de ser suscetível a cefepima-enmetazobactam.

• O participante tem piúria, definida como análise de fita reagente positiva para esterase leucocitária OU:

  1. Se ≥1 ano de idade: Contagem de glóbulos brancos (WBC) >10 células/µL em urina não centrifugada ou ≥10 células/campo de alta potência em urina centrifugada.
  2. Se <1 ano de idade: contagem de leucócitos >5 células/µL em urina não centrifugada ou ≥5 células/campo de alta potência em urina centrifugada.

• O participante demonstra sinais e/ou sintomas clínicos de pielonefrite aguda ou cUTI na visita de triagem, conforme definido pelos seguintes critérios:

  a. Para pielonefrite, os participantes devem ter pelo menos 2 dos seguintes sinais e/ou sintomas novos ou agravados: i. Se 0 a <2 anos de idade:

  • Febre (conforme definido pelo investigador)
  • Falha em prosperar
  • Perda de peso recente
  • Irritabilidade
  • Má alimentação
  • Falta de nível normal de atividade
  • Sensibilidade abdominal ao exame físico
  • Vômitos ii. Se 2 a <18 anos de idade:
  • Febre (conforme definido pelo investigador)
  • disúria
  • Urgência urinária
  • Frequência urinária
  • Incontinência urinária de início recente
  • Dor suprapúbica, dor no flanco ou dor abdominal
  • Sensibilidade suprapúbica ou sensibilidade AVC no exame físico

  • Náusea ou vômito OU

    b. Para cUTI, os participantes devem ter pelo menos 2 dos sinais e/ou sintomas novos ou agravados listados acima E devem ter pelo menos 1 dos seguintes fatores complicadores:

  • uropatia obstrutiva
  • Anomalia congênita, funcional ou anatômica do trato urogenital
  • Cateter urinário de demora temporária
  • Instrumentação vesical em <24 horas
  • ITU recorrente (≥2 eventos em um período de 12 meses)
• Ter uma amostra de cultura de urina de linha de base obtida dentro de 48 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo. (Os participantes podem ser inscritos neste estudo e iniciar o tratamento i.v. estudar a terapia de intervenção antes que o investigador conheça os resultados da cultura de urina de linha de base no caso de suspeita de que o patógeno causador seja suscetível a cefepima-enmetazobactam).

A amostra deve ser obtida por aspiração suprapúbica, cateterismo uretral intermitente limpo, cateter uretral permanente ou coleta limpa de jato médio.

• Provavelmente sobreviverá à doença ou hospitalização atual.
• Acesso intravascular suficiente (periférico ou central) para receber a intervenção do estudo

Critério de exclusão:

• História de alergia grave, hipersensibilidade (por exemplo, anafilaxia) ou qualquer reação grave à cefepima, qualquer cefalosporina, penicilinas, inibidores de β-lactamase (por exemplo, tazobactam, sulbactam ou ácido clavulânico) ou outros agentes β-lactâmicos.
• Inscrição prévia neste estudo ou em outro estudo de intervenção ≤30 dias antes da administração i.v. administração da intervenção do estudo.
• Infecção concomitante que requer antibióticos sistêmicos além da administração i.v. terapia de intervenção do estudo no momento da administração da primeira intervenção do estudo.
• Recebimento de antibióticos sistêmicos dentro de 24 horas antes da obtenção da amostra de urina basal pré-tratamento de qualificação do estudo e antes da terapia de intervenção do estudo. As exceções são:

• Receber até 24 horas de agente antibacteriano de ação curta com uma dose diária não concluída. (Consulte o protocolo ► Seção 10.5, Apêndice 5 para obter a lista de antibióticos permitidos e proibidos).

  • Pacientes que receberam terapia antimicrobiana anterior para a atual cUTI/AP, e 1) na opinião do investigador, falharam na terapia antibiótica anterior (isto é, apresentaram piora dos sinais e sintomas), E 2) foram documentados que o patógeno não é suscetível a a antibioticoterapia prévia.
  • Pacientes que receberam profilaxia antimicrobiana para ITUc recorrente e depois apresentaram sinais e sintomas compatíveis com uma nova ITUc ou PA ativa.
• Um cateter vesical permanente ou instrumentação, incluindo nefrostomia ou cateter urinário atual ou antecipação da colocação do cateter urinário que não seria removido durante o curso da administração i.v. estudar a administração da terapia de intervenção.
• O participante tem suspeita ou obstrução completa conhecida de qualquer porção do trato urinário, abscesso perinefrico ou alças ileais.
• O participante tem trauma na pelve ou no trato urinário.
• Participante foi submetido a transplante renal.
• O participante tem uma condição ou histórico de qualquer doença que, na opinião do investigador, o tornaria inadequado para o estudo (por exemplo, pode ter confundido os resultados do estudo ou apresentado risco adicional na administração da terapia do estudo ao participante ).
• Considera-se improvável que o participante sobreviva ao período de estudo de 6 semanas ou tenha uma doença rapidamente progressiva, incluindo choque séptico, que foi associado a um alto risco de mortalidade.
• No momento da administração da primeira intervenção do estudo, presença conhecida de uma cUTI causada por patógenos resistentes a Cefepima - enmetazobactam.

• Presença de qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais clinicamente significativas:

  1. Hematócrito <25% ou hemoglobina <8 g/dL (<80 g/L, <4,9 mmol/L) para crianças ≥ 1 mês ou <13 g/dL (<130 g/L, <8,0 mmol/L) para crianças < 1 mês.
  2. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) sérica >3 vezes o limite superior normal específico para a idade (LSN), ou bilirrubina total >2 vezes o LSN (exceto doença de Gilbert conhecida) e contagem absoluta de neutrófilos <1000/mm3.
  3. eGFR <30 mL/min/1,73m2. (equação "Bedside Schwartz" baseada em creatinina atualizada (Schwartz et al. 2009))
• O participante tem QTcB basal (fórmula de Bazett corrigida) superior a 450 ms.
• História de convulsões, excluindo convulsões febris bem documentadas na infância.
• Se do sexo feminino, atualmente grávida ou amamentando.