Een studie om PK, veiligheid en verdraagbaarheid van cefepime-enmetazobactam bij pediatrische deelnemers met cUTI te onderzoeken

Inclusiecriteria:

• Deelnemer moet vanaf de geboorte tot <18 jaar oud zijn. Deelnemers tot 2 maanden moeten voldragen of te vroeg geboren zijn met een zwangerschapsduur van ≥32 weken.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouder(s) of andere wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger(s), en geïnformeerde toestemming van de deelnemer (indien geschikt voor de leeftijd volgens de lokale regelgeving).

• Als een vrouw de menarche heeft bereikt, of Tanner-ontwikkelingsstadium 3 heeft bereikt (zelfs als de menarche nog niet is bereikt), mag de deelnemer deelnemen aan deze klinische studie als aan de volgende criteria wordt voldaan:

  1. Deelnemer heeft een negatieve urine- en/of serumhumaan choriongonadotrofinetest tijdens het screeningsbezoek. Aangezien serumtesten een vroege zwangerschap kunnen missen, moet rekening worden gehouden met de relevante menstruatiegeschiedenis en seksuele geschiedenis, inclusief anticonceptiemethoden.
  2. Deelnemer stemt ermee in om conceptie te vermijden vanaf het moment van screening tot 7 dagen na ontvangst van de studie-interventie en stemt ermee in om geen zwangerschap te proberen vanaf het moment van screening tot 7 dagen na EOT met studie-interventie, en de deelnemer stemt ermee in de ontvangen richtlijnen te volgen met betrekking tot voortzetting van onthouding, start van onthouding of over toegestane anticonceptie, en
  3. Deelnemer meldt seksuele onthouding gedurende de voorgaande 3 maanden of meldde het gebruik van ten minste 1 van de aanvaardbare anticonceptiemethoden, waaronder een intra-uterien apparaat (met koperen spiraal), levonorgestrel-spiraaltje of reguliere medroxyprogesteron-injecties, of deelnemer stemt ermee in om seksuele onthouding te starten vanaf het moment van screening tot 7 dagen na het einde van de behandeling (EOT) met studie-interventie.
• Deelnemer heeft een klinisch vermoede en/of bacteriologisch gedocumenteerde gecompliceerde urineweginfectie (cUTI) of acute pyelonefritis die volgens de onderzoeker vereist dat de deelnemer in het ziekenhuis wordt opgenomen voor behandeling met intraveneuze (i.v.) therapie.
• Er is bevestigd of vermoed dat de veroorzakende ziekteverwekker gevoelig is voor cefepime-enmetazobactam.

• Deelnemer heeft pyurie, gedefinieerd als dipstick-analyse positief voor leukocytenesterase OF:

  1. Indien ≥ 1 jaar oud: aantal witte bloedcellen (WBC) >10 cellen/µL in niet-gesponnen urine of ≥10 cellen/hoogvermogenveld in gesponnen urine.
  2. Indien <1 jaar oud: WBC-telling >5 cellen/µL in niet-gesponnen urine of ≥5 cellen/hoogvermogenveld in gesponnen urine.

• Deelnemer vertoont tijdens het screeningsbezoek klinische tekenen en/of symptomen van acute pyelonefritis of cUTI, zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

  A. Voor pyelonefritis moeten deelnemers ten minste 2 van de volgende nieuwe of verslechterende tekenen en/of symptomen hebben: i. Indien 0 tot <2 jaar:

  • Koorts (zoals gedefinieerd door de onderzoeker)
  • Falen om te gedijen
  • Recent gewichtsverlies
  • Prikkelbaarheid
  • Slechte voeding
  • Gebrek aan normaal niveau van activiteit
  • Abdominale tederheid bij lichamelijk onderzoek
  • Braken ii. Indien 2 tot <18 jaar:
  • Koorts (zoals gedefinieerd door de onderzoeker)
  • Dysurie
  • Urinaire urgentie
  • Urinaire frequentie
  • Nieuwe urine-incontinentie
  • Suprapubische pijn, flankpijn of buikpijn
  • Suprapubische gevoeligheid of CVA-gevoeligheid bij lichamelijk onderzoek

  • Misselijkheid of braken OF

    B. Voor cUTI moeten deelnemers ten minste 2 van de hierboven vermelde nieuwe of verslechterende tekenen en/of symptomen hebben EN moeten ten minste 1 van de volgende complicerende factoren hebben:

  • Obstructieve uropathie
  • Aangeboren, functionele of anatomische afwijking van het urogenitale kanaal
  • Tijdelijke urinekatheter voor verblijf
  • Blaasinstrumentatie binnen <24 uur
  • Recidiverende UTI (≥2 voorvallen binnen een periode van 12 maanden)
• Zorg dat er binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een urinekweekmonster wordt verkregen. (Deelnemers kunnen in dit onderzoek worden ingeschreven en i.v. interventietherapie bestuderen voordat de onderzoeker de resultaten van de basislijn-urinekweek kent in het geval dat wordt vermoed dat de veroorzakende ziekteverwekker gevoelig is voor cefepime-enmetazobactam).

Specimen moet worden verkregen door suprapubische aspiratie, schone intermitterende urethrale katheterisatie, urethrale verblijfskatheter of mid-stream schone opvang.

• Overleeft waarschijnlijk de huidige ziekte of ziekenhuisopname.
• Voldoende intravasculaire toegang (perifeer of centraal) om onderzoeksinterventie te ontvangen

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van ernstige allergie, overgevoeligheid (bijv. anafylaxie) of een ernstige reactie op cefepime, cefalosporine, penicillines, β-lactamaseremmers (bijv. tazobactam, sulbactam of clavulaanzuur) of andere β-lactammiddelen.
• Eerdere deelname aan dit onderzoek, of aan een ander interventioneel onderzoek ≤30 dagen vóór i.v. administratie van studieinterventie.
• Gelijktijdige infectie die naast de i.v. studie-interventietherapie op het moment van de eerste toediening van de studie-interventie.
• Ontvangst van systemische antibiotica binnen 24 uur vóór het verkrijgen van het voor de behandeling kwalificerende urinemonster voor de studie en vóór de studie-interventietherapie. Uitzonderingen zijn:

• Ontvang tot 24 uur kortwerkend antibacterieel middel met een dagelijkse dosis niet voltooid. (Zie protocol ► paragraaf 10.5, bijlage 5 voor de lijst met toegestane en niet-toegestane antibiotica).

  • Patiënten die eerdere antimicrobiële therapie kregen voor de huidige cUTI/AP, en 1) naar de mening van de onderzoeker faalden bij eerdere antibiotische therapie (d.w.z. vertoonden verslechterende tekenen en symptomen), EN 2) er werd gedocumenteerd dat de ziekteverwekker niet gevoelig is voor de voorafgaande antibiotische therapie.
  • Patiënten die antimicrobiële profylaxe hebben gekregen voor recidiverende cUTI en vervolgens tekenen en symptomen vertoonden die consistent zijn met een actieve nieuwe cUTI of AP.
• Een permanente blaaskatheter of -instrumentarium, inclusief nefrostomie of een huidige urinekatheter, of anticipatie op plaatsing van een urinekatheter die niet zou worden verwijderd tijdens de i.v. bestudeer de toediening van interventietherapie.
• Deelnemer vermoedt of weet volledige obstructie van enig deel van de urinewegen, perinefrisch abces of ileumlussen.
• Deelnemer heeft een trauma aan het bekken of de urinewegen.
• Deelnemer heeft een niertransplantatie ondergaan.
• Deelnemer heeft een aandoening of een voorgeschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zou hebben gemaakt voor het onderzoek (bijv. kan de resultaten van het onderzoek hebben verward of een extra risico hebben opgeleverd bij het toedienen van de onderzoekstherapie aan de deelnemer ).
• Het wordt onwaarschijnlijk geacht dat de deelnemer de studieperiode van 6 weken zal overleven of hij had een snel voortschrijdende ziekte, waaronder septische shock, die gepaard ging met een hoog risico op overlijden.
• Op het moment van toediening van de eerste onderzoeksinterventie, bekende aanwezigheid van een cUTI veroorzaakt door pathogenen die resistent zijn tegen Cefepime - enmetazobactam.

• Aanwezigheid van een van de volgende klinisch significante laboratoriumafwijkingen:

  1. Hematocriet <25% of hemoglobine <8 g/dl (<80 g/l, <4,9 mmol/l) voor kinderen ≥ 1 maand, of <13 g/dl (<130 g/l, <8,0 mmol/l) voor kinderen < 1 maand.
  2. Serum alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) >3 keer de leeftijdsspecifieke bovengrens van normaal (ULN), of totaal bilirubine >2 keer ULN (behalve bekende ziekte van Gilbert) en absoluut aantal neutrofielen <1000/mm3.
  3. eGFR <30 ml/min/1,73 m2. (bijgewerkte op creatinine gebaseerde "Bedside Schwartz"-vergelijking (Schwartz et al. 2009))
• Deelnemer heeft baseline QTcB (gecorrigeerde Bazett-formule) van meer dan 450 msec.
• Geschiedenis van convulsies, met uitzondering van goed gedocumenteerde koortsstuipen tijdens de kindertijd.
• Als vrouw, momenteel zwanger of borstvoeding.