Vorhersage der Krankheitsaktivität und des Rebound-Risikos bei MS-Patienten, die mit Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren (S1PRM) behandelt wurden (PATTERN)

Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptormodulatoren (S1PRMs) sind Teil der sich entwickelnden Behandlungslandschaft von Immuntherapien für Multiple Sklerose (MS). Sie zielen auf den G-Protein-gekoppelten S1P-Rezeptor ab, neben anderen Lokalisationen, die auf der Oberfläche von Lymphozyten exprimiert werden. Die Bindung als funktioneller Antagonist führt zur Internalisierung des Rezeptors und damit zur Lymphozytensequestrierung in den sekundären lymphatischen Organen. Das erste zugelassene S1PRM war Fingolimod. In jüngerer Zeit wurden S1PRMs der neueren Generation wie Ozanimod zugelassen, die Unterschiede in Rezeptoraffinität, Pharmakokinetik und Indikationen (einschließlich sekundärer progressiver MS oder Colitis ulcerosa) aufweisen. Mehrere retrospektive Analysen haben gezeigt, dass es nach Absetzen von Fingolimod zu einem ausgeprägten Rückfall der MS-Erkrankung, genannt „Rebound-Krankheitsaktivität“, kommen kann. Tatsächlich treten diese Rückfälle, manchmal mit erheblicher Schwere, bei bis zu 10 % der Patienten auf. Das Risiko einer Rebound-Erkrankung der neueren Generation von S1PRM ist nicht genau definiert.

Obwohl von größter Bedeutung, sind prädiktive Biomarker für die Behandlungswirksamkeit im Allgemeinen und unter besonderen Umständen, z. ein bevorstehender Rebound, wenn die Einstellung von S1PRM geplant ist, sind rar.

In dieser prospektiven, explorativen Beobachtungsstudie wollen wir das prädiktive Potenzial der lymphozytären S1PR1- und 5-Expression vor Behandlungsbeginn mit der neueren Generation S1PRM Ozanimod auf die zukünftige Krankheitsaktivität untersuchen („on treatment“-Teil). Zusätzlich werden in einem Nachbehandlungsteil („off treatment“) die Inzidenz einer Rebound-Erkrankung und das prädiktive Potenzial der lymphozytären S1PR1- und 5-Expression bei Patienten untersucht, bei denen Ozanimod aus klinischen Gründen abgesetzt werden muss.

T- und B-Zellen aus Patientenblutproben, die vor Beginn/Beendigung der Behandlung und 3–6 Monate nach Beginn/Beendigung entnommen wurden, werden isoliert und die Intensität der S1PR1- und 5-Färbung wird mittels Durchflusszytometrie (FACS) bewertet. Klinische Bewertungen (Schubbeurteilung, EDSS, Anamnese usw.) werden bei jedem Besuch und jeder MRT-Untersuchung gemäß unserem standardmäßigen klinischen und MRT-MS-Protokoll durchgeführt. Die MRT-Krankheitsaktivität dient als primärer Endpunkt für beide Studiengruppen. Die Beziehung zwischen der durchflusszytometrischen Färbeintensität und den definierten Endpunkten wird statistisch bewertet, indem vergleichende statistische Ansätze und multivariable Regressionsanalysen verwendet werden, wo dies für beide Zeitpunkte erforderlich ist. Die gesammelten Daten werden das Expressionsmuster von S1P-Rezeptoren durch T- und B-Lymphozyten mit dem Proxy der paraklinischen Aktivität als prädiktive Biomarker für die Krankheitsaktivität während der Behandlung und nach Absetzen der Behandlung korrelieren.