Testen der Ipilimumab- und Nivolumab-Kombination mit oder ohne Cabozantinib bei Personen >= 18 Jahre mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes undifferenziertes pleomorphes Sarkom (UPS), extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC), Liposarkom (LPS) oder nicht-uterines Leiomyosarkom (LMS) haben
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. Die Krankheit wird anhand von RECISTv1.1 gemessen
• Patienten mit vorheriger Behandlung mit MET- oder VEGFR-Inhibitoren sind erlaubt. Patienten, die zuvor mit Cabozantinib behandelt wurden, sind jedoch nicht zugelassen. Eine frühere Anwendung von Ipilimumab in Kombination mit mit Nivolumab behandelten Patienten ist nicht zulässig
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 75.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutioneller ULN
• Kreatinin =< institutionelle ULN ODER glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, es sei denn, es liegen Daten vor, die eine sichere Anwendung bei niedrigeren Nierenfunktionswerten unterstützen, nicht unter 30 ml/min/1,73 m^2
• Serumalbumin >= 2,8 g/dl
• Lipase < 2,0 x ULN und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf Pankreatitis
• Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1
• Patienten, bei denen eine Behandlung mit Steroiden oder einer anderen immunsuppressiven Behandlung erforderlich ist: Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments an einer Erkrankung leiden, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt worden sein und 12 oder mehr Wochen nach Abschluss der Behandlung keine nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie >= 1 Monat nach der Behandlung der Hirnmetastasen keinen Hinweis auf eine Progression zeigt. Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während der ersten 2 Behandlungszyklen wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Patienten müssen bereit sein, Blutproben abzugeben und sich zu Forschungszwecken Biopsien zu unterziehen
• Patienten mit einem Ausgangsblutdruck (BP) von weniger als 140 mmHg (systolisch) und 90 mmHg (diastolisch). Patienten, die > 2 Antihypertensiva einnehmen, werden ausgeschlossen
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind geeignet, solange das HIV gut kontrolliert ist und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast vorliegt. Für diese Patienten muss innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung ein HIV-Viruslasttest durchgeführt werden
• Die Auswirkungen von Nivolumab, Ipilimumab und Cabozantinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen und für die Dauer der Studienteilnahme. WOCBP (definiert als jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner chirurgischen Sterilisation [Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie] unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist) sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen. Frauen dürfen nicht stillen
• Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Cabozantinib erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 4 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch sterile sowie azoospermische Männer) benötigen keine Empfängnisverhütung
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen ihrer letzten Therapie/Intervention vor der Aufnahme nicht erholt haben
• Patienten, die sich von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie, stabiler Hyperthyreose unter Substitutionstherapie, Typ-1-Diabetes, gut kontrolliertem Insulin und nicht klinisch signifikante Toxizitäten nach Ermessen des Studienleiters
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Die Eignung von Probanden, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von Cabozantinib beeinflussen oder möglicherweise beeinflussen, wird nach Überprüfung ihrer Fälle durch den Hauptprüfarzt bestimmt. Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, sind nicht geeignet
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib, Nivolumab oder Ipilimumab zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut) sind für diese Studie nicht zugelassen. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, werden häufig aktualisierte Listen, die unter http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp oder anderen zuverlässigen Quellen verfügbar sind, konsultiert. Patienten, die CYP3A4-Hemmer/-Induktoren absetzen müssen, sollten eine Auswaschphase einhalten, die mindestens das Fünffache der Halbwertszeit der CYP3A4-Hemmer und 14 Tage der CYP3A4-Induktoren beträgt
• Patienten mit anderen signifikanten Erkrankungen, die dieses Protokoll unangemessen gefährlich machen würden, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung oder klinischem Nachweis einer aktiven Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Cabozantinib ein Rezeptorkinasehemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab und Ipilimumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Cabozantinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Immuntherapeutika (Ipilimumab und Nivolumab) gelten
• Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel) in therapeutischen Dosen benötigen. Niedrig dosiertes Aspirin (= < 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (= < 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt. (Bitte beachten Sie, dass es Fälle geben kann, in denen Patienten in der Studie eine Antikoagulation zur Behandlung einer tiefen Venenthrombose/Lungenembolie [TVT/LE] benötigen; dies erfordert nicht, dass der Patient aus der Studie genommen wird.)
• Patienten mit einem der folgenden Symptome innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Cabozantinib-Dosis: gastrointestinale Blutung, Hämoptyse oder Lungenblutung, röntgenologischer Nachweis von kavitierenden Lungenläsionen, Nachweis einer Tumorinvasion des Magen-Darm-Trakts (Ösophagus, Magen). , Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors oder einer Ummantelung größerer Blutgefäße
• Der Patient ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) < 470 ms