Prueba de la combinación de ipilimumab y nivolumab con o sin cabozantinib en personas >= 18 años con sarcoma de tejido blando avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) metastásico confirmado histológica o citológicamente, condrosarcoma mixoide extraesquelético (EMC), liposarcoma (LPS) o leiomiosarcoma no uterino (LMS)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores por examen clínico. La enfermedad será medida por RECISTv1.1
• Se permiten pacientes con tratamiento previo con inhibidores de MET o VEGFR. Sin embargo, no se permitirán pacientes tratados previamente con cabozantinib. No se permitirá ipilimumab previo en combinación con pacientes tratados con nivolumab
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min/1,73 m^2 a menos que existan datos que respalden el uso seguro a valores de función renal inferiores, no inferiores a 30 ml/min/1,73 m ^ 2
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dL
• Lipasa < 2,0 x ULN y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) =< 1
• Pacientes que requieren tratamiento con esteroides u otro tratamiento inmunosupresor: los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y una carga viral del VHC indetectable 12 o más semanas después de finalizar el tratamiento. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión >= 1 mes después del tratamiento de las metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante los primeros 2 ciclos de terapia
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar muestras de sangre y someterse a biopsias con fines de investigación.
• Pacientes con presión arterial (PA) basal inferior a 140 mmHg (sistólica) y 90 mmHg (diastólica). Se excluirán los pacientes con > 2 agentes antihipertensivos
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral combinada eficaz son elegibles siempre que el VIH esté bien controlado y haya una carga viral indetectable dentro de los 6 meses. Para estos pacientes, se debe completar una prueba de carga viral del VIH dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
• Se desconocen los efectos de nivolumab, ipilimumab y cabozantinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio. y durante la duración de la participación en el estudio. WOCBP (definida como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica [histerectomía u ovariectomía bilateral] o que no es posmenopáusica) debe usar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses después de la última dosis del fármaco en investigación. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio de nivolumab. Las mujeres no deben estar amamantando
• Los hombres que son sexualmente activos con mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben cabozantinib y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 4 meses después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos clínicamente significativos de su terapia/intervención más reciente antes de la inscripción
• Los pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia, hipertiroidismo estable en terapia de reemplazo, diabetes tipo 1, insulina bien controlada y no toxicidades clínicamente significativas a discreción del investigador principal del estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• La elegibilidad de los sujetos que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o tienen el potencial de afectar la actividad de cabozantinib se determinará luego de la revisión de sus casos por parte del investigador principal. Los pacientes que toman agentes anticonvulsivos inductores de enzimas no son elegibles
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib, nivolumab o ipilimumab
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles. Los inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) no están permitidos para este estudio. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, se consultarán las listas actualizadas con frecuencia disponibles en http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp u otros recursos confiables. Los pacientes que necesitan dejar los inhibidores/inductores de CYP3A4 deben cumplir con un período de lavado de al menos 5 veces la vida media de los inhibidores de CYP3A4 y 14 días de los inductores de CYP3A4
• Los pacientes con cualquier otra afección significativa que haría que este protocolo fuera irrazonablemente peligroso no son elegibles. Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas o evidencia clínica de una infección activa en el momento de la inscripción no son elegibles
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque cabozantinib es un agente inhibidor de la quinasa del receptor con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cabozantinib en combinación con nivolumab e ipilimumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cabozantinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes inmunoterapéuticos (ipilimumab y nivolumab) utilizados en este estudio.
• Pacientes que requieran tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del Factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina (=< 81 mg/día), warfarina en dosis bajas (=< 1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica. (Tenga en cuenta que puede haber casos en los que los pacientes del estudio requieran anticoagulación para el tratamiento de la trombosis venosa profunda/embolia pulmonar [TVP/EP]; esto no requiere sacar al paciente del estudio)
• Pacientes con cualquiera de los siguientes dentro de las 12 semanas previas a la primera dosis de cabozantinib: sangrado gastrointestinal, hemoptisis o hemorragia pulmonar, evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas, evidencia de invasión tumoral del tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago , intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial o encapsulamiento de cualquiera de los vasos sanguíneos principales
• El paciente no puede tragar comprimidos.
• El paciente tiene un intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) < 470 ms dentro de los 28 días anteriores a la inscripción