Test de l'association Ipilimumab et Nivolumab avec ou sans cabozantinib chez les personnes >= 18 ans atteintes d'un sarcome avancé des tissus mous

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un sarcome pléomorphe indifférencié (UPS) métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, un chondrosarcome myxoïde extrasquelettique (EMC), un liposarcome (LPS) ou un léiomyosarcome non utérin (LMS)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. La maladie sera mesurée par RECISTv1.1
• Les patients ayant déjà reçu un traitement avec des inhibiteurs de MET ou de VEGFR sont autorisés. Cependant, les patients préalablement traités par le cabozantinib ne seront pas autorisés. L'association antérieure d'ipilimumab avec des patients traités par nivolumab ne sera pas autorisée
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
• Créatinine =< LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2 à moins qu'il n'existe des données soutenant une utilisation sûre à des valeurs de fonction rénale inférieures, pas inférieures à 30 ml/min/1,73 m^2
• Albumine sérique >= 2,8 g/dL
• Lipase < 2,0 x LSN et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 1
• Patients nécessitant un traitement stéroïdien ou un autre traitement immunosuppresseur : les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et avoir une charge virale en VHC indétectable 12 semaines ou plus après la fin du traitement. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression >= 1 mois après le traitement des métastases cérébrales. Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours des 2 premiers cycles de traitement
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les patients doivent être disposés à fournir des échantillons de sang et à subir des biopsies à des fins de recherche
• Patients dont la pression artérielle (TA) initiale est inférieure à 140 mmHg (systolique) et 90 mmHg (diastolique). Les patients sous > 2 agents antihypertenseurs seront exclus
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous thérapie antirétrovirale combinée efficace sont éligibles tant que le VIH est bien contrôlé et qu'il y a une charge virale indétectable dans les 6 mois. Pour ces patients, un test de charge virale VIH doit être effectué dans les 28 jours précédant l'inscription
• Les effets du nivolumab, de l'ipilimumab et du cabozantinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de la participation à l'étude. WOCBP (défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale [hystérectomie ou ovariectomie bilatérale] ou qui n'est pas ménopausée) doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois après la dernière dose de médicament expérimental. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du nivolumab. Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser toute méthode contraceptive dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an. Les hommes recevant du cabozantinib et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 4 mois après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques) n'ont pas besoin de contraception
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables cliniquement significatifs de leur traitement/intervention le plus récent avant l'inscription
• Les patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie, de l'hyperthyroïdie stable sous traitement substitutif, du diabète de type 1, d'une insuline bien contrôlée et d'une toxicités cliniquement significatives à la discrétion de l'investigateur principal de l'étude
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• L'éligibilité des sujets recevant des médicaments ou des substances connus pour affecter ou susceptibles d'affecter l'activité du cabozantinib sera déterminée après examen de leur cas par l'investigateur principal. Les patients qui prennent des agents anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ne sont pas éligibles
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à cabozantinib, nivolumab ou ipilimumab
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis) ne sont pas autorisés pour cette étude. Étant donné que les listes de ces agents changent constamment, des listes fréquemment mises à jour disponibles sur http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp ou d'autres ressources fiables seront consultées. Les patients qui doivent arrêter les inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4 doivent respecter une période de sevrage d'au moins 5 fois la demi-vie des inhibiteurs du CYP3A4 et 14 jours des inducteurs du CYP3A4
• Les patients présentant toute autre condition importante qui rendrait ce protocole excessivement dangereux ne sont pas éligibles. Les patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée ou des preuves cliniques d'une infection active au moment de l'inscription ne sont pas éligibles
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le cabozantinib est un agent inhibiteur des récepteurs kinases avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le cabozantinib en association avec le nivolumab et l'ipilimumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le cabozantinib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents immunothérapeutiques (ipilimumab et nivolumab) utilisés dans cette étude
• Patients nécessitant un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou des inhibiteurs du facteur Xa, ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel). L'aspirine à faible dose (=< 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (=< 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées. (Veuillez noter qu'il peut y avoir des cas dans lesquels les patients à l'étude nécessitent une anticoagulation pour la gestion de la thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire [TVP/EP] ; cela ne nécessite pas de retirer le patient de l'étude)
• Patients présentant l'un des éléments suivants dans les 12 semaines précédant la première dose de cabozantinib : saignement gastro-intestinal, hémoptysie ou hémorragie pulmonaire, signes radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires, signes d'invasion tumorale du tractus gastro-intestinal (GI) (œsophage, estomac , intestin grêle ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique ou d'enveloppement de tout vaisseau sanguin majeur
• Le patient est incapable d'avaler des comprimés
• Le patient a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) < 470 ms dans les 28 jours précédant l'inscription