Testowanie połączenia ipilimumabu i niwolumabu z kabozantynibem lub bez kabozantynibu u osób w wieku >= 18 lat z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego z przerzutami (UPS), pozaszkieletowego chrzęstniakomięsaka śluzowatego (EMC), tłuszczakomięsaka (LPS) lub mięśniakomięsaka gładkokomórkowego pozamacicznego (LMS)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub jako >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Choroba będzie mierzona za pomocą RECISTv1.1
• Dopuszcza się pacjentów po wcześniejszym leczeniu inhibitorami MET lub VEGFR. Jednak pacjenci wcześniej leczeni kabozantynibem nie będą dopuszczeni. Wcześniejsze stosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z pacjentami leczonymi niwolumabem nie będzie dozwolone
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 75 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x ULN w placówce
• Kreatynina =< GGN w placówce LUB wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2, chyba że istnieją dane potwierdzające bezpieczne stosowanie przy niższych wartościach czynności nerek, nie niższych niż 30 ml/min/1,73 m^2
• Albumina surowicy >= 2,8 g/dl
• Lipaza < 2,0 x GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1
• Pacjenci wymagający leczenia sterydami lub innego leczenia immunosupresyjnego: Należy wykluczyć pacjentów, u których występuje stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg równoważnika prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępcze nadnerczy > 10 mg dziennego równoważnika prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie muszą być leczeni i mieć niewykrywalne miano wirusa HCV 12 lub więcej tygodni po zakończeniu leczenia. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji >= 1 miesiąc po leczeniu przerzutów do mózgu. Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszych 2 cykli terapii
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Pacjenci muszą być chętni do dostarczenia próbek krwi i poddania się biopsji do celów badawczych
• Pacjenci z wyjściowym ciśnieniem krwi (BP) niższym niż 140 mmHg (skurczowe) i 90 mmHg (rozkurczowe). Pacjenci przyjmujący > 2 leki przeciwnadciśnieniowe zostaną wykluczeni
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej kwalifikują się, o ile HIV jest dobrze kontrolowany i miano wirusa jest niewykrywalne w ciągu 6 miesięcy. W przypadku tych pacjentów test obciążenia wirusem HIV należy wykonać w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania
• Wpływ niwolumabu, ipilimumabu i kabozantynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania oraz na czas udziału w badaniu. WOCBP (zdefiniowana jako każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana sterylizacji chirurgicznej [histerektomii lub obustronnemu wycięciu jajników] lub która nie jest po menopauzie) powinna zastosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem. Kobiety nie mogą karmić piersią
• Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący kabozantynib i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie, jak również mężczyźni z azoospermią) nie wymagają antykoncepcji
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych ostatniej terapii/interwencji przed włączeniem do badania
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > 1. stopnia), z wyjątkiem łysienia, stabilnej nadczynności tarczycy podczas terapii zastępczej, cukrzycy typu 1, dobrze kontrolowanej insuliny i klinicznie istotnych toksyczności według uznania głównego badacza badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Kwalifikacja uczestników otrzymujących jakiekolwiek leki lub substancje, o których wiadomo, że wpływają lub mogą wpływać na działanie kabozantynibu, zostanie określona po ocenie ich przypadków przez głównego badacza. Pacjenci przyjmujący leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy nie kwalifikują się
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kabozantynibu, niwolumabu lub ipilimumabu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca) nie są dozwolone w tym badaniu. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, należy zapoznać się z często aktualizowanymi listami dostępnymi pod adresem http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp lub innymi wiarygodnymi źródłami. Pacjenci, którzy muszą odstawić inhibitory/induktory CYP3A4, powinni przestrzegać okresu wymywania wynoszącego co najmniej 5-krotność okresu półtrwania inhibitorów CYP3A4 i 14 dni induktorów CYP3A4
• Pacjenci z innymi istotnymi schorzeniami, które uczyniłyby ten protokół nieracjonalnie niebezpiecznym, nie kwalifikują się. Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą lub klinicznymi dowodami czynnej infekcji w momencie rejestracji nie kwalifikują się
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ kabozantynib jest inhibitorem kinazy receptorowej o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki kabozantynibem w skojarzeniu z niwolumabem i ipilimumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona kabozantynibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych leków immunoterapeutycznych (ipilimumab i niwolumab) stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci, którzy wymagają jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki podobne do warfaryny, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny (=< 81 mg/dobę), małej dawki warfaryny (=<1 mg/dobę) i profilaktycznej heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). (Należy pamiętać, że mogą wystąpić przypadki, w których pacjenci biorący udział w badaniu mogą wymagać leczenia przeciwzakrzepowego w leczeniu zakrzepicy żył głębokich/zatorowości płucnej [ZŻG/ZP]; nie oznacza to konieczności wyłączenia pacjenta z badania)
• Pacjenci, u których w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu wystąpił którykolwiek z poniższych objawów: krwawienie z przewodu pokarmowego, krwioplucie lub krwotok płucny, radiologiczne dowody na obecność jamistych zmian w płucach, dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka , jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek oznaki guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego lub otoczki głównych naczyń krwionośnych
• Pacjent nie może połykać tabletek
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) < 470 ms w ciągu 28 dni przed włączeniem