Testando a combinação de ipilimumabe e nivolumabe com ou sem cabozantinibe em pessoas >= 18 anos com sarcoma avançado de partes moles

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS) metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, condrossarcoma mixoide extraesquelético (EMC), lipossarcoma (LPS) ou leiomiossarcoma não uterino (LMS)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografia de tórax ou >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. A doença será medida pelo RECISTv1.1
• Pacientes com tratamento prévio com inibidores de MET ou VEGFR são permitidos. No entanto, pacientes previamente tratados com cabozantinibe não serão permitidos. Ipilimumabe prévio em combinação com pacientes tratados com nivolumabe não será permitido
• Idade >= 18 anos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina =< LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73 m^2, a menos que existam dados que suportem o uso seguro em valores de função renal mais baixos, não inferiores a 30 mL/min/1,73 m^2
• Albumina sérica >= 2,8g/dL
• Lipase < 2,0 x LSN e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) = < 1
• Pacientes com necessidade de tratamento com esteróides ou outro tratamento imunossupressor: Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e ter carga viral de HCV indetectável 12 ou mais semanas após o término do tratamento. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão >= 1 mês após o tratamento das metástases cerebrais. Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante os primeiros 2 ciclos de terapia
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Os pacientes devem estar dispostos a fornecer amostras de sangue e passar por biópsias para fins de pesquisa
• Pacientes com pressão arterial (PA) basal inferior a 140 mmHg (sistólica) e 90 mmHg (diastólica). Pacientes em > 2 agentes anti-hipertensivos serão excluídos
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada eficaz são elegíveis, desde que o HIV esteja bem controlado e haja carga viral indetectável em 6 meses. Para esses pacientes, um teste de carga viral de HIV deve ser concluído dentro de 28 dias antes da inscrição
• Os efeitos de nivolumab, ipilimumab e cabozantinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. WOCBP (definido como qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica [histerectomia ou ooforectomia bilateral] ou que não esteja na pós-menopausa) deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses após a última dose do medicamento em investigação. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab. As mulheres não devem estar amamentando
• Homens sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo cabozantinibe e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 4 meses após a última dose do produto sob investigação. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos) não precisam de contracepção
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos clinicamente significativos de sua terapia/intervenção mais recente antes da inscrição
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia, hipertireoidismo estável na terapia de reposição, diabetes tipo 1, insulina bem controlada e não toxicidades clinicamente significativas a critério do investigador principal do estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• A elegibilidade dos indivíduos que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade do cabozantinibe será determinada após a revisão de seus casos pelo Investigador Principal. Pacientes que estão tomando agentes anticonvulsivantes indutores de enzimas não são elegíveis
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a cabozantinibe, nivolumabe ou ipilimumabe
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis. Indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João) não são permitidos para este estudo. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, listas frequentemente atualizadas disponíveis em http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.asp ou outros recursos confiáveis ​​serão consultadas. Os pacientes que precisam interromper os inibidores/indutores do CYP3A4 devem aderir a um período de washout de pelo menos 5 vezes a meia-vida dos inibidores do CYP3A4 e 14 dias dos indutores do CYP3A4
• Pacientes com qualquer outra condição significativa que tornaria este protocolo excessivamente perigoso não são elegíveis. Pacientes com doença intercorrente não controlada ou evidência clínica de uma infecção ativa no momento da inscrição são inelegíveis
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o cabozantinibe é um agente inibidor do receptor quinase com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com cabozantinibe em combinação com nivolumabe e ipilimumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cabozantinibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes imunoterapêuticos (ipilimumabe e nivolumabe) usados ​​neste estudo
• Doentes que necessitem de tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como a varfarina ou agentes relacionados com a varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator Xa, ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em dose baixa (=< 81 mg/dia), varfarina em dose baixa (=< 1 mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática são permitidas. (Observe que pode haver casos em que os pacientes no estudo requerem anticoagulação para tratamento de trombose venosa profunda/embolia pulmonar [TVP/EP]; isso não exige a retirada do paciente do estudo)
• Pacientes com qualquer um dos seguintes dentro de 12 semanas antes da primeira dose de cabozantinibe: sangramento gastrointestinal, hemoptise ou hemorragia pulmonar, evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s), evidência de invasão tumoral do trato gastrointestinal (GI) (esôfago, estômago , intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico ou envolvimento de qualquer vaso sanguíneo importante
• O paciente é incapaz de engolir comprimidos
• O paciente tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) < 470 ms dentro de 28 dias antes da inscrição