Identifizierung der besten Lösung zur Vorbeugung von Hyperchlorämie durch Kombinationen von Natriumchlorid- und Natriumacetat-IV-Flüssigkeiten zusammen mit der Standardbehandlung bei Patienten mit akutem Schlaganfall (sodium acetate)

Hintergrund und Begründung:

Akuter Schlaganfall und intrazerebrale Blutungen sind die häufigsten Einweisungen auf neurologische Intensivstationen. Die richtige Behandlung dieser Krankheiten trägt dazu bei, bessere Ergebnisse zu erzielen und die Belastung für Familie und Gesellschaft zu verringern. Das richtige Volumen und die richtige Konzentration intravenöser Flüssigkeiten sorgen für eine ausreichende Durchblutung des Gehirns. Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen Hyperchlorämie und Tod oder Behinderung gezeigt, der bei neurologischen Erkrankungen, insbesondere ischämischem Schlaganfall und ICH, beobachtet wird. Der Zusammenhang zwischen Hyperchlorämie und Tod oder Behinderung bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall und ICH ist unabhängig von der Auswirkung des Alters oder der Schwere des Schlaganfalls des Patienten. Hyperchlorämie ist auch mit dem Auftreten einer akuten Nierenschädigung bei Patienten mit Subarachnoidalblutung verbunden, und AKI war mit einer höheren Mortalität verbunden.

Hyperchlorämie kann eine metabolische Azidose hervorrufen, die zu einer intra- und extrazellulären Azidose im Gehirn führen kann, die über die Aktivierung von Enzymen und Veränderungen der Ionenbewegungen zu Zytotoxizität führt und zu einer Funktionsstörung des Aquaporin-4-Rezeptors führt, die zur Bildung von Ödemen (9) und neuronaler Exzitotoxizität führt.

Hyperchlorämie kann auch die proinflammatorische Reaktion und die Veränderung der Aktivität von Neutrophilen und Myeloperoxidase verstärken. Daher kann die Vermeidung von Hyperchlorämie ein therapeutisches Ziel zur Reduzierung von Todesfällen oder Behinderungen bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder ICH sein. Die wirksamste Strategie zur Reduzierung der Hyperchlorämie besteht darin, die Chloridbelastung durch intravenöse Flüssigkeiten zu reduzieren.

Es wird eine Pilotstudie vorgeschlagen, um die beste Dosis (Verhältnis) einer Mischung aus Natriumchlorid (0,9 %) und Natriumacetat (0,9 %) zur Reduzierung der Hyperchlorämie durch die Verwendung chlorideffizienter Flüssigkeiten bei Patienten mit akutem Schlaganfall zu ermitteln, der innerhalb von 12 Stunden nach Auftreten der Symptome auftritt und dauerte 72 Stunden.

Ethische und regulatorische Einhaltung:

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit allen behördlichen Anforderungen durchgeführt. Die Studie wird in Übereinstimmung mit der neuesten Version der Deklaration von Helsinki, GCP, ICH und den Richtlinien und Standards des Ethics Review Committee durchgeführt. Das Einverständniserklärungsformular wird in den Sprachen Englisch und Urdu verwaltet. Dem Probanden wird eine unterzeichnete Kopie des ICF zur Referenz und Aufzeichnung ausgehändigt. Ethikkommission von Aga Khan Kontaktperson: Sekretär ERC-Forschungsbüro Klinische Daten Relevante klinische Studiendaten werden aus der Patienten-Krankenhausakte in Studienfallberichtsformulare (CRFs) übertragen. Nach und nach werden alle CRFs in die Electronic Data Capture (EDC)-Software eingegeben. Alle Prozesse zur Datenerfassung, -übertragung und -speicherung erfolgen GCP-konform. Klinische Daten werden nach Abschluss der Studie 25 Jahre lang archiviert. Der Datenzugriff wird vom Hauptprüfer kontrolliert und nur geschultem und delegiertem Studienpersonal gewährt.

Hypothese:

Hyperchlorämie ist mit einem schlechten Ergebnis bei intrazerebralen Blutungen (ICT) verbunden. Hyperchlorämie ist definiert als ein Serumchloridspiegel von 110 mmol/L oder mehr. Diese klinische Studie geht davon aus, dass durch die Erhöhung des Verhältnisses von Natriumacetat- zu Natriumchloridlösungen bei der intravenösen Behandlung die Häufigkeit von Hyperchlorämie deutlich gesenkt werden kann. Dieses Ergebnis kann nachgewiesen werden, indem die Serumchloridspiegel in den Zeitintervallen Baseline, 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden gemessen und zwischen den drei Behandlungen und einem Kontrollarm verglichen werden.

Intervention (Arzneimittel/Biologika/Gerät/Verhalten):

Phase-2-Dosisfindung: Die Patienten werden in die Studie aufgenommen und randomisiert einem der vier Behandlungsarme der Studie zugeteilt (Zielflüssigkeitsverabreichungsrate 1 ml/kg/Stunde), die innerhalb von 12 Stunden begonnen wird. Die IVF wird in der Hauptapotheke des Krankenhauses vorbereitet.

1. Natriumchlorid (0,9 %), bezeichnet als 0,9 % NaCl, für 72 Stunden nach Symptombeginn (60–72 Stunden nach Randomisierung);
2. Mischung aus Natriumchlorid (0,9 %) und Natriumacetat (0,9 %) im Verhältnis 3:1 für 72 Stunden nach Einsetzen der Symptome (60–72 Stunden nach der Randomisierung);
3. Mischung aus Natriumchlorid (0,9 %) und Natriumacetat (0,9 %) im Verhältnis 2:1 für 72 Stunden nach Einsetzen der Symptome (60–72 Stunden nach der Randomisierung);

4. Mischung aus Natriumchlorid (0,9 %) und Natriumacetat (0,9 %) im Verhältnis 1:1 für 72 Stunden nach Einsetzen der Symptome (60–72 Stunden nach Randomisierung).

   Hauptziel:

   Bestimmung der besten Dosis einer Mischung aus Natriumchlorid und Natriumacetat mithilfe einer effizienten statistischen Strategie und ihrer Auswirkungen auf das Ergebnis

   Primäres Ergebnis:

   Anhaltende Hyperchlorämie:

   Zu Studienbeginn, 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden wird ein vollständiges Chemie-Panel durchgeführt. „Eine anhaltende Hyperchlorämie innerhalb von 72 Stunden wird das primäre Ergebnis sein.“ Es wurden Patienten mit einem erhöhten Serumchloridwert entweder zu Studienbeginn oder 24, 48 oder 72 Stunden nach der Randomisierung identifiziert. Hyperchlorämie wird durch einen Serumchloridwert von 110 mmol/L oder mehr definiert, der mit früheren Studien übereinstimmt.1-5 Wir werden Hyperchlorämie weiter in ein Vorkommen oder zwei oder mehr Vorkommnisse innerhalb der ersten 72 Stunden als „anhaltende Hyperchlorämie“ einstufen. Die Forscher gehen davon aus, dass die Rate der persistierenden Hyperchlorämie auf der Grundlage der Studien ATACH 2 und ALIAS 1 und 2 bei Patienten mit intrazerebraler Blutung bzw. ischämischem Schlaganfall 10–15 % betragen wird.

   Akute Nierenverletzung:

   Die Forscher werden den AKI-Schweregrad nach der Randomisierung anhand der Richtlinien der AKIN-Klassifizierung (Acute Kidney Injury Network) ermitteln und einstufen.8,9 Der Schweregrad der AKI basiert auf dem Anstieg des Serumkreatininspiegels gegenüber dem Ausgangswert und der Urinausscheidung. Bühne 1; ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,4 µmol/l) oder ein prozentualer Anstieg des Serumkreatinins um 50 % oder mehr (1,5- bis 2-fache Steigerung gegenüber dem Ausgangswert) Stadium 2; > 2- bis 3-fache Steigerung, Stadium 3; > 3-facher Anstieg des Serumkreatinins. Oder Oligurie: Urinausstoß < 0,5 ml/kg pro Stunde) für > 6 Stunden

   Sekundäres Ergebnis/Ziele:

   Der sekundäre Endpunkt ist der mittlere Wert für Behinderung auf dem nutzwertgewichteten modifizierten Ranking-Score (UW-mRS) nach 90 Tagen. UW-mRS gewichtet das mRS anhand einer Gesundheitsnutzenskala, die das Spektrum zwischen perfekter Gesundheit (ein Wert von 1) und Ergebnissen widerspiegelt, die schlimmer als der Tod sind (wobei der Tod ein Wert von 0 ist und negative Werte ein Ergebnis bedeuten, das schlechter als der Tod ist).10,11 Somit reicht der UW-mRS von 0 (Tod) bis 10 (keine Symptome oder Behinderung) und zeigt den Wert des langfristigen Behinderungsergebnisses für Patienten, Familien und Gesundheitsdienstleister an, und zwar über einen weiten Bereich von völlig normal bis variierend Grad der Behinderung bis zum Tod.

   Zu den weiteren sekundären Endpunkten gehören:

   Metabolische Alkalose: Metabolische Alkalose wird durch einen arteriellen pH-Wert von >7,45 und einen HCO3-Wert von >28 mmol/l definiert.12,13

   Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse:

   Ein unerwünschtes Ereignis ist schwerwiegend, WENN es zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands einer Person führt, die zu einer lebensbedrohlichen Krankheit oder Verletzung, einer dauerhaften Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder einer Körperfunktion, einem Krankenhausaufenthalt oder einer Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts, medizinischen oder medizinischen oder medizinischen Maßnahmen führt chirurgischer Eingriff, um eine dauerhafte Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder einer Körperfunktion zu verhindern und/oder eine angeborene Anomalie oder einen Geburtsfehler zu verursachen. Alle SAEs werden dem Sponsor, dem ERC, dem Hospital Incident Reporting System (AEMS) innerhalb von 24 Stunden nach Kenntnisnahme des Prüfarztes und der Aufsichtsbehörde NIH/NBC/DRAP so schnell wie möglich gemeldet.

   • Die Ethikkommission kann die Studie aussetzen/abbrechen, wenn ein größeres als akzeptables Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer besteht.
   • Aufsichtsbehörden können den Studienfortschritt auch aussetzen/beenden.
   • Der Sponsor kann die Studie jederzeit mit vorheriger schriftlicher Benachrichtigung abbrechen.

   Risiken und Nebenwirkungen:

   Die Teilnahme an Forschungsstudien birgt Risiken. Möglicherweise gibt es auch andere Probleme (auch Nebenwirkungen genannt), von denen wir noch nichts wissen. Wenn wir von neuen wichtigen Risiken und Nebenwirkungen erfahren, werden wir den Probanden darüber informieren, einschließlich aller neuen Informationen, die sich auf die Entscheidung des Probanden auswirken könnten, weiterhin an der Studie teilzunehmen.

   Die Probanden können sich einem katheterbasierten Verfahren unterziehen, um das Gerinnsel aus dem Blutgefäß zu entfernen (unabhängig von der Studienteilnahme).

   • Es besteht das Risiko, dass eine der intravenösen Flüssigkeiten die Flüssigkeitsmenge in der Lunge des Patienten erhöht, sodass möglicherweise Medikamente namens Diuretika erforderlich sind, um die Flüssigkeitsmenge aus der Lunge zu entfernen.
   • Es besteht das Risiko, dass eine der intravenösen Flüssigkeiten die Nierenfunktion verschlechtert, was möglicherweise einen Wechsel der intravenösen Flüssigkeiten und eine vom Arzt als angemessen erachtete zusätzliche Behandlung erforderlich machen kann.
   • Es besteht das Risiko, dass eine der intravenösen Flüssigkeiten einen erhöhten Säuregehalt oder eine erhöhte Alkalität des Blutes verursacht, was ein Absetzen der intravenösen Flüssigkeiten und eine vom Arzt als angemessen erachtete zusätzliche Behandlung erforderlich machen kann.
   • Bei der Verabreichung von intravenösen Flüssigkeiten kann es zu einer Infektion an der Injektionsstelle, einem verschobenen IV-Katheter oder einer kollabierten Vene kommen. All dies lässt sich leicht korrigieren oder behandeln.
   • Schließlich können die experimentellen Interventionen in dieser Studie Nebenwirkungen haben, von denen noch niemand weiß.

   Einstellungen:

   ALLE Interaktionen und Untersuchungen im Zusammenhang mit klinischen Studien werden ausschließlich im Aga Khan Hospital durchgeführt.

   Zu den relevanten Abteilungen gehören die Notaufnahme, die Abteilung für Neurologie, Stationen, Schlaganfallstationen, das Hauptlabor und ambulante Kliniken.

   Randomisierung und Eliminierung von Verzerrungen:

   Basierend auf der Erstdiagnose eines ischämischen Schlaganfalls oder einer intrazerebralen Blutung wird eine geschichtete Randomisierung durchgeführt. Die Patienten werden randomisiert in permutierte Blöcke der Größe 4 eingeteilt, die je nach klinischem Standort (Vierlinge) auf 0,9 % NaCl oder eine der drei Dosen von 0,9 % NaCl:Na-Acetat abgestimmt sind. Obwohl die Patienten gleichzeitig auch auf 0,9 % NaCl randomisiert wurden, um die Verblindung aufrechtzuerhalten und andere mögliche zeitliche Verzerrungen zu beseitigen, werden nur die 0,9 % NaCl:Na-Acetat-Arme in das Sektionsverfahren einbezogen. Darüber hinaus werden Ergebnisbewertungen wie UE/SAE, Grad der Behinderung und MRS-Score von verblindetem und unabhängigem medizinischem Personal durchgeführt, um Verzerrungen auszuschließen.

   • Die Gesamtprobengröße beträgt 80 Probanden (20 Probanden pro Behandlungsarm).
   • Die Einschreibungsdauer beträgt 1 Jahr
   • Die Nachbeobachtungsdauer beträgt für jedes Fach 3 Monate
   • Die Gesamtstudiendauer beträgt 18 Monate.

   Statistische Annahmen:

   Für die Dosisfindungsstudie wird die Response Adaptive Randomization (RAR) ab 50 eingeschriebenen Probanden aktualisiert und alle 25 nachfolgenden Einschreibungen auf eine maximale Stichprobengröße von 72 Patienten aktualisiert. Die Randomisierung erfolgt nach Stratifizierung basierend auf ischämischem Schlaganfall und intrazerebraler Blutung. Das derzeit vorgeschlagene Design wurde ausgewählt, weil es Informationen über eine Reihe von Behandlungen sammelt, eine zunehmende Anzahl von Patienten im Verhältnis zur Menge an verfügbaren Informationen über die verschiedenen Behandlungen randomisiert dem „besten“ Arm zuordnet und die Erfolgswahrscheinlichkeit im Falle einer Phase III quantifiziert Studie eingeleitet werden. Es wird erwartet, dass der gewählte Ansatz den Typ-1-Fehler bei 10 % kontrolliert und unter allen getesteten Bedingungen eine Leistung von mehr als 80 % ermöglicht.

   Statistische Analyse:

   Die Forscher werden verschiedene Maße der Hyperchlorämie zwischen den vier Gruppen vergleichen. Hyperchlorämie wird durch einen Serumchloridwert von ≥ 110 mmol/L zu Studienbeginn oder 24, 48 oder 72 Stunden nach der Randomisierung definiert, entsprechend der vorhandenen Literatur und in 1 Vorkommen oder ≥ 2 Vorkommnisse innerhalb der ersten 72 Stunden. Zu den gleichen Zeitpunkten nach der Randomisierung wird auch eine metabolische Azidose (Serumbikarbonat < 22 mmol/l im Einklang mit früheren Studien) festgestellt. Die Forscher berechnen außerdem die Fläche unter der Kurve (AUC), um eine Zusammenfassung der Serumchloridspiegel über den Zeitraum von 72 Stunden zu erhalten.