Identificación de la mejor solución para prevenir la hipercloremia Combinaciones de líquidos intravenosos de cloruro de sodio y acetato de sodio junto con el tratamiento estándar en pacientes con accidente cerebrovascular agudo (sodium acetate)

Antecedentes y Racional:

Los accidentes cerebrovasculares agudos y las hemorragias intracerebrales son los ingresos más comunes en las unidades de cuidados intensivos neurológicos. El manejo adecuado de estas enfermedades ayuda a lograr mejores resultados y reduce la carga para la familia y la sociedad. Los volúmenes y la concentración adecuados de fluidos intravenosos mantienen un flujo sanguíneo suficiente al cerebro. Varios estudios han demostrado una relación entre la hipercloremia y la muerte o discapacidad observada en enfermedades neurológicas, en particular el accidente cerebrovascular isquémico y la HIC. La asociación entre hipercloremia y muerte o discapacidad en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico e HIC es independiente del efecto de la edad de los pacientes o la gravedad del accidente cerebrovascular. La hipercloremia también se asocia con la aparición de lesión renal aguda en pacientes con hemorragia subaracnoidea y la LRA se asoció con una mayor mortalidad.

La hipercloremia puede inducir acidosis metabólica que puede resultar en acidosis intracelular y extracelular en el cerebro que conduce a citotoxicidad a través de la activación de enzimas y alteración en los movimientos iónicos y disfunción del receptor de acuaporina-4 que conduce a la formación de edema (9) y excitotoxicidad neural.

La hipercloremia también puede aumentar la respuesta proinflamatoria y la modificación de la actividad de los neutrófilos y la mieloperoxidasa. Por lo tanto, evitar la hipercloremia puede ser un objetivo terapéutico para reducir la muerte o la discapacidad entre los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico o HIC. La estrategia más efectiva para reducir la hipercloremia es reducir la carga de cloruro a través de líquidos intravenosos.

Se propone un estudio piloto para identificar la mejor "dosis (proporción) de mezcla de cloruro de sodio (0,9%) y acetato de sodio (0,9%) para la reducción de la hipercloremia mediante el uso de líquidos eficientes en cloruro en pacientes con accidente cerebrovascular agudo iniciado dentro de las 12 horas posteriores al inicio de los síntomas. y continuó durante 72 horas.

Cumplimiento Ético y Normativo:

Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con todos los requisitos reglamentarios. El ensayo se llevará a cabo de conformidad con la última versión de las directrices y normas del Comité de Revisión de Ética, la Declaración de Helsinki, las GCP y la ICH. El formulario de consentimiento informado se administrará en inglés y en urdu. Se proporcionará una copia firmada del ICF al sujeto para referencia y registro. Comité de ética de Aga Khan Persona de contacto: Secretario Oficina de investigación del ERC Datos clínicos Los datos relevantes del ensayo clínico se transcribirán del archivo del hospital del paciente a los formularios de informe de casos (CRF) del estudio. Sucesivamente, todos los CRF se ingresarán en el software de captura electrónica de datos (EDC). Todos los procesos de recopilación, transmisión y almacenamiento de datos serán compatibles con GCP. Los datos clínicos se archivarán durante 25 años después de la finalización del estudio. El investigador principal controlará el acceso a los datos y solo se otorgará al personal del estudio capacitado y delegado.

Hipótesis:

La hipercloremia se asocia con un mal resultado en la hemorragia intracerebral (TIC). La hipercloremia se define como un nivel de cloruro sérico de 110 mmol/L o más. Este estudio clínico asume que, al aumentar la proporción de soluciones de acetato de sodio y cloruro de sodio en el tratamiento IV, la incidencia de hipercloremia puede reducirse significativamente. Este resultado se puede demostrar midiendo los niveles de cloruro sérico en los intervalos de tiempo de referencia, 24 horas, 48 ​​horas y 72 horas y compararlos entre los tres grupos de tratamiento y uno de control.

Intervención (medicamento/biológico/dispositivo/conductual):

Búsqueda de dosis de fase 2 Los pacientes se inscribirán en el estudio y se aleatorizarán en uno de los cuatro brazos de tratamiento del estudio (velocidad de administración de fluidos objetivo de 1 ml/kg/hora) iniciado dentro de las 12 horas. La FIV se preparará en la farmacia principal del hospital.

1. Cloruro de sodio (0,9 %) referido como NaCl al 0,9 % durante 72 horas posteriores al inicio de los síntomas (60-72 horas posteriores a la aleatorización);
2. Mezcla de cloruro de sodio (0,9 %) y acetato de sodio (0,9 %) en proporción 3:1 durante 72 horas posteriores al inicio de los síntomas (60-72 horas posteriores a la aleatorización);
3. Mezcla de cloruro de sodio (0,9 %) y acetato de sodio (0,9 %) en proporción 2:1 durante 72 horas posteriores al inicio de los síntomas (60-72 horas posteriores a la aleatorización);

4. Mezcla de cloruro de sodio (0,9 %) y acetato de sodio (0,9 %) en proporción 1:1 durante 72 horas posteriores al inicio de los síntomas (60-72 horas posteriores a la aleatorización).

   Objetivo primario:

   Determinar la mejor dosis de mezcla de cloruro de sodio y acetato de sodio usando una estrategia estadística eficiente y sus efectos en el resultado

   Resultado primario:

   Hipercloremia persistente:

   Se realizará un panel químico completo al inicio del estudio, 24 horas, 48 ​​horas y 72 horas. "La hipercloremia persistente dentro de las 72 horas será el resultado primario. Se identificaron los pacientes con un aumento del cloruro sérico al inicio o 24, 48 o 72 horas después de la aleatorización. La hipercloremia se definirá por un nivel de cloruro sérico de 110 mmol/L o más, de acuerdo con estudios previos.1-5 Calificaremos aún más la hipercloremia en uno o dos o más casos dentro de las primeras 72 horas como "hipercloremia persistente". los investigadores prevén que la tasa de hipercloremia persistente será del 10 al 15 % según los estudios ATACH 2 y ALIAS 1 y 2 en pacientes con hemorragia intracerebral y accidente cerebrovascular isquémico, respectivamente.

   Lesión renal aguda:

   los investigadores determinarán y calificarán la gravedad de la LRA después de la aleatorización según las pautas proporcionadas por la clasificación de la red de lesiones renales agudas (AKIN).8,9 La gravedad de la LRA se basará en el aumento de los niveles de creatinina sérica desde el inicio y la diuresis. Nivel 1; ≥ 0,3 mg/dl (≥26,4 µmol/l) o un porcentaje de aumento en la creatinina sérica del 50 % o más (1,5 - aumento del doble desde el valor inicial) etapa 2; > aumento de 2 a 3 veces, etapa 3; > Aumento de 3 veces en la creatinina sérica. U Oliguria: producción de orina < 0,5 ml/kg por hora) durante > 6 horas

   Resultado/objetivos secundarios:

   El criterio de valoración secundario será la puntuación media de discapacidad en la puntuación de clasificación modificada ponderada por la utilidad (UW-mRS) a los 90 días. UW-mRS pondera el mRS frente a una escala de utilidad de salud que refleja el espectro entre una salud perfecta (una puntuación de 1) y resultados peores que la muerte (donde la muerte es una puntuación de 0 y los valores negativos indican un resultado peor que la muerte).10,11 Por lo tanto, el UW-mRS varía de 0 (muerte) a 10 (sin síntomas o discapacidad) e indica el valor para los pacientes, las familias y los proveedores de atención médica del resultado de la discapacidad a largo plazo, en un amplio rango que va desde completamente normal hasta variables grados de invalidez, hasta la muerte.

   Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyen:

   Alcalosis metabólica: La alcalosis metabólica se definirá por un pH arterial > 7,45 y un HCO3- > 28 mmol/l.12,13

   Todos los eventos adversos graves:

   Un evento adverso es grave SI conduce a la muerte o al deterioro grave de la salud de un sujeto que resultó en una enfermedad o lesión potencialmente mortal, deterioro permanente de una estructura corporal o una función corporal, hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, médica o intervención quirúrgica para prevenir el deterioro permanente de una estructura corporal o una función corporal y/o anomalías congénitas o defectos de nacimiento causados. Todos los SAE se informarán al patrocinador, al ERC, al sistema de notificación de incidentes hospitalarios (AEMS) dentro de las 24 horas posteriores a la toma de conciencia del investigador y al organismo regulador NIH/NBC/DRAP tan pronto como sea posible.

   • El Comité de Ética puede suspender/descontinuar el estudio si se presenta un riesgo mayor al aceptable para la seguridad de los participantes.
   • Las autoridades reguladoras también pueden suspender/terminar el progreso del estudio.
   • El patrocinador puede interrumpir el estudio en cualquier momento con notificación previa por escrito.

   Riesgos y efectos secundarios:

   Hay riesgos al participar en cualquier estudio de investigación. También puede haber otros problemas (también llamados efectos secundarios) que aún no conocemos. Si nos enteramos de nuevos riesgos y efectos secundarios importantes, informaremos al sujeto, incluida cualquier información nueva que pueda afectar la decisión del sujeto de continuar participando en el estudio.

   Los sujetos pueden someterse a un procedimiento basado en un catéter para eliminar el coágulo del vaso sanguíneo (independientemente de la participación en el estudio).

   • Existe el riesgo de que cualquiera de los líquidos intravenosos aumente el líquido en los pulmones del sujeto, lo que puede requerir medicamentos llamados diuréticos para eliminar los líquidos de los pulmones.
   • Existe el riesgo de que cualquiera de los líquidos intravenosos empeore la función renal, lo que puede requerir cambiar los líquidos intravenosos y un tratamiento adicional según lo considere apropiado el médico.
   • Existe el riesgo de que cualquiera de los líquidos intravenosos provoque un aumento de la acidez o la alcalinidad de la sangre, lo que puede requerir la interrupción de los líquidos intravenosos y un tratamiento adicional según lo considere apropiado el médico.
   • Puede haber una infección en el lugar de la inyección, un catéter intravenoso desalojado o una vena colapsada al recibir líquidos intravenosos. Todos estos son fácilmente corregidos o tratados.
   • Finalmente, las intervenciones experimentales en este estudio pueden tener efectos secundarios que nadie conoce todavía.

   Ajustes:

   TODAS las interacciones e investigaciones relacionadas con los ensayos clínicos se llevarán a cabo únicamente en el Hospital Aga Khan.

   Los departamentos relevantes incluyen el Departamento de Emergencias, el Departamento de Neurología, las Salas, las Unidades de Accidentes Cerebrovasculares, el Laboratorio Principal y las Clínicas para Pacientes Externos.

   Aleatorización y eliminación de sesgos:

   Se realizará una aleatorización estratificada basada en el diagnóstico inicial de accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracerebral. Los pacientes serán aleatorizados en bloques permutados de tamaño 4 emparejados por sitio clínico (cuatrillizos) a NaCl al 0,9 % o una de las tres dosis de NaCl al 0,9 %: acetato de sodio. Aunque los pacientes también se asignaron al azar al mismo tiempo a NaCl al 0,9 % para preservar el cegamiento y eliminar otros posibles sesgos temporales, solo los brazos de NaCl al 0,9 %: acetato de sodio estarán involucrados en el procedimiento de sección. Además, las evaluaciones de resultados como AE/SAE, el grado de discapacidad y la puntuación MRS serán realizadas por personal médico ciego e independiente para eliminar el sesgo.

   • El tamaño total de la muestra es de 80 sujetos (20 sujetos por brazo de tratamiento)
   • La duración de la inscripción es de 1 año.
   • La duración del seguimiento es de 3 meses para cada sujeto.
   • La duración total del estudio será de 18 meses.

   Supuestos estadísticos:

   El ensayo de búsqueda de dosis tendrá una aleatorización adaptativa de respuesta (RAR) actualizada a partir de 50 sujetos inscritos y actualizada cada 25 inscripciones posteriores hasta un tamaño de muestra máximo de 72 pacientes. La aleatorización se realizará después de la estratificación basada en accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia intracerebral. Se seleccionó el diseño propuesto actualmente porque recopila información a través de una gama de tratamientos, aleatoriza un número cada vez mayor de pacientes al "mejor" brazo en proporción a la cantidad de información disponible sobre los diferentes tratamientos y cuantifica la probabilidad de éxito si una Fase III iniciarse el estudio. Se espera que el enfoque elegido controle el error de tipo 1 al 10 % y permita una potencia superior al 80 % en todas las condiciones probadas.

   Análisis estadístico:

   los investigadores compararán varias medidas de hipercloremia entre los cuatro grupos. La hipercloremia se definirá por cloruro sérico ≥110 mmol/L al inicio o 24, 48 o 72 horas después de la aleatorización de acuerdo con la literatura existente y en 1 ocurrencia o ≥2 ocurrencias dentro de las primeras 72 horas. La acidosis metabólica (bicarbonato sérico de < 22 mmol/L consistente con estudios previos) también se identificará en los mismos puntos de tiempo después de la aleatorización. los investigadores también calcularán el área bajo la curva (AUC) para brindar un resumen de los niveles de cloruro sérico durante el período de 72 horas.