Parhaan ratkaisun tunnistaminen estämään natriumkloridin ja natriumasetaatin IV-nesteiden hyperkloremian yhdistelmiä sekä akuutin aivohalvauksen potilaiden tavanomaista hoitoa (sodium acetate)

Taustaa ja järkeä:

Akuutti aivohalvaus ja aivoverenvuoto ovat yleisimpiä neurologisten tehohoitoyksiköiden vastaanottoja. Näiden sairauksien asianmukainen hoito auttaa saavuttamaan parempia tuloksia ja vähentämään perheen ja yhteiskunnan taakkaa. Suonensisäisten nesteiden oikea määrä ja pitoisuus ylläpitää riittävää verenkiertoa aivoihin. Useat tutkimukset ovat osoittaneet hyperkloremian ja kuoleman tai toimintakyvyttömyyden välisen yhteyden neurologisissa sairauksissa, erityisesti iskeemisessä aivohalvauksessa ja ICH:ssa. Hyperkloremian ja kuoleman tai vamman välinen yhteys iskeemistä aivohalvausta sairastavilla potilailla ja ICH:lla on riippumaton potilaan iän tai aivohalvauksen vaikeusasteen vaikutuksesta. Hyperkloremia liittyy myös akuutin munuaisvaurion esiintymiseen potilailla, joilla on subarachnoidaalinen verenvuoto, ja AKI liittyi korkeampaan kuolleisuuteen.

Hyperkloremia voi aiheuttaa metabolista asidoosia, joka voi johtaa solunsisäiseen ja solunulkoiseen asidoosiin aivoissa, mikä johtaa sytotoksisuuteen entsyymien aktivoitumisen ja akvaporiini-4-reseptorin ioniliikkeiden muuttumisen ja toimintahäiriön kautta, mikä johtaa turvotuksen muodostumiseen (9) ja hermoston eksitotoksisuuteen.

Hyperkloremia voi myös lisätä proinflammatorista vastetta ja neutrofiilien ja myeloperoksidaasiaktiivisuuden modifikaatioita. Siksi hyperkloremian välttäminen voi olla terapeuttinen tavoite kuolleisuuden tai vamman vähentämisessä potilailla, joilla on iskeeminen aivohalvaus tai ICH. Tehokkain strategia hyperkloremian vähentämiseksi on vähentää kloridikuormaa suonensisäisten nesteiden kautta.

Pilottitutkimusta ehdotetaan, jotta löydettäisiin paras natriumkloridin (0,9 %) ja natriumasetaatin (0,9 %) seoksen annos (suhde) hyperkloremian vähentämiseksi käyttämällä kloriditehokkaita nesteitä potilailla, joilla on akuutti aivohalvaus, joka aloitettiin 12 tunnin sisällä oireiden alkamisesta. ja jatkui 72 tuntia.

Eettinen ja säännöstenmukaisuus:

Tämä tutkimus suoritetaan kaikkien lakisääteisten vaatimusten mukaisesti. Kokeilu suoritetaan Helsingin julistuksen viimeisimmän version, GCP:n, ICH:n ja Ethics Review Committeen ohjeiden ja standardien mukaisesti. Ilmoitettu suostumuslomake käsitellään englanniksi ja urduksi. Allekirjoitettu kopio ICF:stä toimitetaan tutkittavalle viitteeksi ja tallennettavaksi. Aga Khanin eettinen komitea Yhteyshenkilö: ERC:n tutkimustoimiston sihteeri Kliiniset tiedot Asiaankuuluvat kliiniset kokeet kopioidaan potilassairaalatiedostoista tutkimustapausraporttilomakkeiksi (CRF). Myöhemmin kaikki CRF:t syötetään Electronic Data Capture (EDC) -ohjelmistoon. Kaikki tiedonkeruu-, siirto- ja tallennusprosessit ovat GCP-yhteensopivia. Kliiniset tiedot säilytetään 25 vuoden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. Päätutkija valvoo tietojen käyttöä, ja se myönnetään vain koulutetulle ja valtuutetulle tutkimushenkilöstölle.

Hypoteesi:

Hyperkloremia liittyy huonoon lopputulokseen aivoverenvuotossa (ICT). Hyperkloremialla tarkoitetaan seerumin kloridipitoisuutta 110 mmol/l tai enemmän. Tässä kliinisessä tutkimuksessa oletetaan, että lisäämällä natriumasetaatin ja natriumkloridiliuosten suhdetta suonensisäisessä hoidossa hyperkloremian ilmaantuvuutta voidaan vähentää merkittävästi. Tämä tulos voidaan osoittaa mittaamalla seerumin kloridipitoisuudet lähtötason, 24 tunnin, 48 tunnin ja 72 tunnin aikaväleillä ja vertaamalla niitä kolmen hoidon ja yhden kontrollihaaran välillä.

Interventio (lääke/biologinen/laite/käyttäytymiseen liittyvä):

Vaiheen 2 annoksen löytö Potilaat otetaan mukaan tutkimukseen ja satunnaistetaan johonkin neljästä tutkimuksen hoitohaaroista (nesteen annostelun tavoitenopeus 1 ml/kg/tunti), joka aloitetaan 12 tunnin sisällä. IVF valmistetaan sairaalan pääapteekissa.

1. Natriumkloridia (0,9 %) kutsutaan 0,9 % NaCl:ksi 72 tunnin ajan oireiden alkamisen jälkeen (60-72 tuntia satunnaistamisen jälkeen);
2. Natriumkloridin (0,9 %) ja natriumasetaatin (0,9 %) seos suhteessa 3:1 72 tunnin ajan oireiden alkamisen jälkeen (60-72 tuntia satunnaistamisen jälkeen);
3. Natriumkloridin (0,9 %) ja natriumasetaatin (0,9 %) seos 2:1 72 tunnin ajan oireiden alkamisen jälkeen (60-72 tuntia satunnaistamisen jälkeen);

4. Natriumkloridin (0,9 %) ja natriumasetaatin (0,9 %) seos suhteessa 1:1 72 tunnin ajan oireiden alkamisen jälkeen (60-72 tuntia satunnaistamisen jälkeen).

   Ensisijainen tavoite:

   Määrittää paras annos natriumkloridin ja natriumasetaatin seosta käyttämällä tehokasta tilastollista strategiaa ja sen vaikutukset lopputulokseen

   Ensisijainen tulos:

   Pysyvä hyperkloremia:

   Täydellinen kemian paneeli suoritetaan lähtötilanteessa, 24 tuntia, 48 tuntia ja 72 tuntia. "Pitkä hyperkloemia 72 tunnin sisällä on ensisijainen tulos. Potilaat, joilla oli kohonnut seerumin kloridi joko lähtötilanteessa tai 24, 48 tai 72 tuntia satunnaistamisen jälkeen, tunnistettiin. Hyperkloremian määrittelee seerumin kloridipitoisuus 110 mmol/L tai enemmän, mikä on aiempien tutkimusten mukaista.1-5 Luokittelemme hyperkloremian edelleen yhteen esiintymiseen tai kahteen tai useampaan esiintymiseen ensimmäisten 72 tunnin aikana "pysyväksi hyperkloemiaksi". tutkijat odottavat, että pysyvän hyperkloremian määrä on 10-15 % perustuen ATACH 2- ja ALIAS 1- ja 2-tutkimuksiin potilailla, joilla on aivoverenvuoto ja iskeeminen aivohalvaus.

   Akuutti munuaisvaurio:

   tutkijat varmistavat ja arvioivat AKI:n vakavuuden satunnaistamisen jälkeen akuutin munuaisvaurioverkoston (AKIN) luokituksen antamien ohjeiden perusteella.8,9 AKI:n vakavuus perustuu seerumin kreatiniinitason nousuun lähtötasosta ja virtsan erittymiseen. vaihe 1; ≥ 0,3 mg/dL (≥ 26,4 µmol/l) tai seerumin kreatiniinin prosentuaalinen nousu 50 % tai enemmän (1,5 - 2-kertainen nousu lähtötasosta) vaihe 2; > 2-3-kertainen kasvu, vaihe 3; > 3-kertainen seerumin kreatiniinin nousu. Tai oliguria: Virtsan eritys < 0,5 ml/kg tunnissa) > 6 tunnin ajan

   Toissijainen tulos/tavoitteet:

   Toissijainen päätepiste on vamman keskimääräinen pistemäärä hyödyllisyyspainotetussa modifioidussa rankin-pisteessä (UW-mRS) 90 päivän kohdalla. UW-mRS painottaa mRS:n terveyshyötyasteikkoon nähden, joka heijastaa spektriä täydellisen terveyden (pistemäärä 1) ja kuolemaa huonompien tulosten välillä (jossa kuoleman pistemäärä on 0 ja negatiiviset arvot osoittavat kuolemaa huonompaa lopputulosta).10,11 Siten UW-mRS vaihtelee 0:sta (kuolema) 10:een (ei oireita tai vammaisuutta) ja osoittaa pitkäaikaisen vamman tuloksen arvon potilaille, perheille ja terveydenhuollon tarjoajille laajalla alueella täysin normaalista vaihteleviin. vammaisuuteen, kuolemaan.

   Muita toissijaisia ​​päätepisteitä ovat:

   Metabolinen alkaloosi: Metabolinen alkaloosi määritellään valtimon pH:lla >7,45 ja HCO3- on >28 mmol/l.12,13

   Kaikki vakavat haittatapahtumat:

   Haittatapahtuma on vakava, JOS se johtaa potilaan kuolemaan tai vakavaan terveydentilan heikkenemiseen, joka on johtanut henkeä uhkaavaan sairauteen tai vammaan, ruumiinrakenteen tai kehon toiminnan pysyvään heikkenemiseen, sairaalahoitoon tai olemassa olevan sairaalahoidon pitkittymiseen, lääketieteelliseen tai kirurginen toimenpide kehon rakenteen tai kehon toiminnan pysyvän heikkenemisen ja/tai synnynnäisen poikkeaman tai synnynnäisen epämuodostuman estämiseksi. Kaikista vakavista tapauksista ilmoitetaan sponsorille, ERC:lle, sairaalan tapaturmien ilmoitusjärjestelmälle (AEMS) 24 tunnin kuluessa tutkijan tietoisuudesta ja sääntelyelimelle NIH/NBC/DRAP:lle mahdollisimman pian.

   • Eettinen toimikunta voi keskeyttää tai keskeyttää tutkimuksen, jos osallistujien turvallisuudelle aiheutuu hyväksyttävää suurempi riski.
   • Sääntelyviranomaiset voivat myös keskeyttää tai lopettaa opintojen edistymisen.
   • Sponsori voi keskeyttää tutkimuksen milloin tahansa kirjallisella ennakkoilmoituksella.

   Riskit ja sivuvaikutukset:

   Kaikkeen tutkimukseen osallistumiseen liittyy riskejä. Voi olla myös muita ongelmia (kutsutaan myös sivuvaikutuksiksi), joista emme vielä tiedä. Jos saamme tiedon uusista tärkeistä riskeistä ja sivuvaikutuksista, ilmoitamme koehenkilölle, mukaan lukien kaikki uudet tiedot, jotka voivat vaikuttaa tutkittavan päätökseen jatkaa tutkimukseen osallistumista.

   Koehenkilöille voidaan tehdä katetriin perustuva toimenpide hyytymän poistamiseksi verisuonesta (tutkimukseen osallistumisesta riippumatta).

   • On olemassa vaara, että mikä tahansa IV-neste lisää nesteen määrää potilaan keuhkoissa, mikä saattaa vaatia diureetteiksi kutsuttua lääkitystä nesteiden poistamiseksi keuhkoista.
   • On olemassa riski, että mikä tahansa laskimonsisäinen neste heikentää munuaisten toimintaa, mikä saattaa vaatia laskimonsisäisten nesteiden vaihtamista ja lääkärin sopivaksi katsomaa lisähoitoa.
   • On olemassa vaara, että mikä tahansa laskimonsisäinen neste lisää veren happamuutta tai emäksisyyttä, mikä saattaa edellyttää IV-nesteiden käytön lopettamista ja lisähoitoa lääkärin katsomalla tavalla.
   • Injektiokohdassa voi olla tulehdus, laskimonsisäinen katetri irtoaa tai laskimo voi olla romahtanut, kun saat laskimonsisäisiä nesteitä. Kaikki nämä ovat helposti korjattavissa tai hoidettavissa.
   • Lopuksi, tämän tutkimuksen kokeellisilla interventioilla voi olla sivuvaikutuksia, joista kukaan ei vielä tiedä.

   Asetukset:

   KAIKKI kliinisiin tutkimuksiin liittyvät vuorovaikutukset ja tutkimukset suoritetaan vain Aga Khanin sairaalassa.

   Asiaankuuluvia osastoja ovat ensiapuosasto, neurologinen osasto, osastot, aivohalvausyksiköt, päälaboratorio ja poliklinikat.

   Satunnaistaminen ja harhan eliminointi:

   Ositettu satunnaistaminen suoritetaan iskeemisen aivohalvauksen tai aivoverenvuotojen alustavan diagnoosin perusteella. Potilaat satunnaistetaan kooltaan 4 permutoituihin lohkoihin, jotka vastaavat kliinisen kohdan mukaan (neljäsnäytteitä) 0,9 % NaCl:a tai yhtä kolmesta 0,9 % NaCl:Na-asetaattiannoksesta. Vaikka potilaat myös satunnaistettiin samanaikaisesti saamaan 0,9 % NaCl sokeuden säilyttämiseksi ja muiden mahdollisten ajallisten harhojen eliminoimiseksi, vain 0,9 % NaCl:Na-asetaattihaarat otetaan mukaan leikkausmenettelyyn. Lisäksi sokeutettu ja riippumaton lääkintähenkilöstö suorittaa tulosarvioinnit, kuten AE/SAE, vammaisuuden asteen ja MRS-pisteet, jotta puolueellisuus voidaan eliminoida.

   • Näytteen kokonaiskoko on 80 koehenkilöä (20 henkilöä hoitohaarassa)
   • Ilmoittautumisaika on 1 vuosi
   • Seurannan kesto on 3 kuukautta kullekin aiheelle
   • Opintojen kokonaiskesto on 18 kuukautta.

   Tilastolliset oletukset:

   Annosmääritystutkimuksessa Response Adaptive Randomization (RAR) päivitetään alkaen 50 osallistuvasta koehenkilöstä ja päivitetään joka 25. seuraava ilmoittautuminen 72 potilaan enimmäisotoskokoon. Satunnaistaminen tehdään iskeemiseen aivohalvaukseen ja aivoverenvuotoon perustuvan kerrostumisen jälkeen. Tällä hetkellä ehdotettu malli valittiin, koska se kerää tietoa useista eri hoidoista, satunnaistaa yhä useamman potilaiden "parhaaseen" ryhmään suhteessa eri hoidoista saatavilla olevan tiedon määrään ja kvantifioi onnistumisen todennäköisyyden, jos vaihe III tutkimus aloitetaan. Valitun lähestymistavan odotetaan hallitsevan tyypin 1 virhettä 10 prosentissa ja sallivan yli 80 prosentin tehon kaikissa testatuissa olosuhteissa.

   Tilastollinen analyysi:

   tutkijat vertaavat erilaisia ​​hyperkloremian mittauksia neljän ryhmän välillä. Hyperkloremia määritellään seerumin kloridiarvolla ≥ 110 mmol/L joko lähtötilanteessa tai 24, 48 tai 72 tunnin kuluttua satunnaistamisen jälkeen olemassa olevan kirjallisuuden mukaisesti ja yhdeksi tai ≥ 2 tapaukseksi ensimmäisten 72 tunnin aikana. Metabolinen asidoosi (seerumin bikarbonaatti < 22 mmol/L vastaa aikaisempia tutkimuksia) tunnistetaan myös samoihin ajankohtaan satunnaistamisen jälkeen. tutkijat laskevat myös käyrän alla olevan alueen (AUC) saadakseen yhteenvedon seerumin kloridipitoisuuksista 72 tunnin aikana.