Identificazione della migliore soluzione per prevenire l'ipercloremia Combinazioni di cloruro di sodio e acetato di sodio Fluidi IV insieme al trattamento standard di cura nei pazienti con ictus acuto (sodium acetate)

Sfondo e razionale:

L'ictus acuto e le emorragie intracerebrali sono i ricoveri più comuni nelle unità di terapia intensiva neurologica. Una corretta gestione di queste malattie aiuta a ottenere risultati migliori e a ridurre l'onere per la famiglia e la società. Volumi e concentrazione adeguati di fluidi per via endovenosa mantengono un flusso sanguigno sufficiente al cervello. Diversi studi hanno dimostrato una relazione tra ipercloremia e morte o disabilità osservata nelle malattie neurologiche, in particolare ictus ischemico e ICH. L'associazione tra ipercloremia e morte o disabilità nei pazienti con ictus ischemico e ICH è indipendente dall'effetto dell'età dei pazienti o della gravità dell'ictus. L'ipercloremia è anche associata all'insorgenza di danno renale acuto nei pazienti con emorragia subaracnoidea e l'AKI è stato associato a una mortalità più elevata.

L'ipercloremia può indurre acidosi metabolica che può provocare acidosi intra ed extracellulare nel cervello che porta a citotossicità attraverso l'attivazione di enzimi e l'alterazione dei movimenti ionici e la disfunzione del recettore dell'acquaporina-4 che porta alla formazione di edema (9) ed eccitotossicità neurale.

L'ipercloremia può anche aumentare la risposta pro-infiammatoria e la modifica dell'attività dei neutrofili e della mieloperossidasi. Pertanto, evitare l'ipercloremia può essere un obiettivo terapeutico per ridurre la morte o la disabilità tra i pazienti con ictus ischemico o ICH. La strategia più efficace per ridurre l'ipercloremia è ridurre il carico di cloruro attraverso i fluidi EV.

Si propone uno studio pilota per identificare la migliore dose (rapporto) di cloruro di sodio (0,9%) e acetato di sodio (0,9%) per la riduzione dell'ipercloremia utilizzando fluidi efficienti per il cloruro in pazienti con ictus acuto iniziato entro 12 ore dall'insorgenza dei sintomi e continuato per 72 ore.

Conformità etica e normativa:

Questo studio sarà condotto in conformità con tutti i requisiti normativi. La sperimentazione sarà condotta in conformità con l'ultima versione della Dichiarazione di Helsinki, GCP, ICH e le linee guida e gli standard del Comitato di revisione etica. Il modulo di consenso informato sarà somministrato in lingua inglese e urdu. Una copia firmata dell'ICF verrà fornita al soggetto per consultazione e registrazione. Comitato etico dell'Aga Khan Persona di contatto: Segretario ERC Ufficio di ricerca Dati clinici I dati rilevanti della sperimentazione clinica saranno trascritti dal fascicolo ospedaliero del paziente nei moduli di segnalazione dei casi di studio (CRF). Successivamente, tutte le CRF verranno inserite nel software Electronic Data Capture (EDC). Tutti i processi di raccolta, trasmissione e archiviazione dei dati saranno conformi a GCP. I dati clinici saranno archiviati per 25 anni dopo il completamento dello studio. L'accesso ai dati sarà controllato dal Principal Investigator e sarà concesso solo al personale dello studio addestrato e delegato.

Ipotesi:

L'ipercloremia è associata a scarso esito nell'emorragia intracerebrale (TIC). L'ipercloremia è definita come un livello di cloruro sierico di 110mmol/L o superiore. Questo studio clinico presuppone che, aumentando il rapporto tra soluzioni di acetato di sodio e soluzioni di cloruro di sodio nel trattamento IV, l'incidenza dell'ipercloremia possa essere ridotta in modo significativo. Questo risultato può essere dimostrato misurando i livelli di cloruro sierico a intervalli di tempo basale, 24 ore, 48 ore e 72 ore e confrontandoli tra i tre trattamenti e un braccio di controllo.

Intervento (farmaco/biologico/dispositivo/comportamentale):

Individuazione della dose di fase 2 I pazienti saranno arruolati nello studio e randomizzati in uno dei quattro bracci di trattamento dello studio (tasso di somministrazione del fluido target 1 ml/kg/ora) iniziato entro 12 ore. La fecondazione in vitro sarà preparata nella farmacia dell'ospedale principale.

1. Cloruro di sodio (0,9%) indicato come NaCl allo 0,9% per 72 ore dopo l'insorgenza dei sintomi (60-72 ore dopo la randomizzazione);
2. Miscela di cloruro di sodio (0,9%) e acetato di sodio (0,9%) in rapporto 3:1 per 72 ore dopo l'insorgenza dei sintomi (60-72 ore dopo la randomizzazione);
3. Miscela di cloruro di sodio (0,9%) e acetato di sodio (0,9%) rapporto 2:1 per 72 ore dopo l'insorgenza dei sintomi (60-72 ore dopo la randomizzazione);

4. Miscela di cloruro di sodio (0,9%) e acetato di sodio (0,9%) in rapporto 1:1 per 72 ore dopo l'insorgenza dei sintomi (60-72 ore dopo la randomizzazione).

   Obiettivo primario:

   Determinare la migliore dose di miscela di cloruro di sodio e acetato di sodio utilizzando una strategia statistica efficiente e i suoi effetti sull'esito

   Il risultato principale:

   Ipercloremia persistente:

   Verrà eseguito un pannello chimico completo al basale, 24 ore, 48 ore e 72 ore. "L'ipercloremia persistente entro 72 ore sarà l'esito primario. Sono stati identificati i pazienti con un aumento del cloruro sierico al basale o 24, 48 o 72 ore dopo la randomizzazione. L'ipercloremia sarà definita da cloruro sierico di 110 mmol/L o superiore coerente con studi precedenti.1-5 Classificheremo ulteriormente l'ipercloremia in una o due o più occorrenze entro le prime 72 ore come "ipercloremia persistente". i ricercatori prevedono che il tasso di ipercloremia persistente sarà del 10-15% sulla base degli studi ATACH 2 e ALIAS 1 e 2 in pazienti con emorragia intracerebrale e ictus ischemico, rispettivamente.

   Danno renale acuto:

   gli investigatori accerteranno e classificheranno la gravità dell'AKI dopo la randomizzazione sulla base delle linee guida fornite dalla classificazione della rete di danno renale acuto (AKIN).8,9 La gravità dell'AKI sarà basata sull'aumento dei livelli di creatinina sierica rispetto al basale e sulla diuresi. fase 1; ≥ 0,3 mg/dL (≥26,4 µmol/l) o aumento percentuale della creatinina sierica del 50% o superiore (aumento di 1,5 - 2 volte rispetto al basale) stadio 2; > aumento da 2 a 3 volte, stadio 3; > Aumento di 3 volte della creatinina sierica. Oppure oliguria: diuresi < 0,5 ml/kg all'ora) per > 6 ore

   Risultato/obiettivi secondari:

   L'endpoint secondario sarà il punteggio medio per la disabilità sul punteggio di ranking modificato ponderato per l'utilità (UW-mRS) a 90 giorni. UW-mRS pondera la mRS rispetto a una scala di utilità sanitaria che riflette lo spettro tra salute perfetta (un punteggio pari a 1) ed esiti peggiori della morte (dove la morte è un punteggio pari a 0 e i valori negativi indicano un esito peggiore della morte).10,11 Pertanto, l'UW-mRS varia da 0 (morte) a 10 (nessun sintomo o disabilità) e indica il valore per i pazienti, le famiglie e gli operatori sanitari dell'esito della disabilità a lungo termine, in un'ampia gamma da completamente normale, attraverso variabili gradi di invalidità, fino alla morte.

   Ulteriori endpoint secondari includono:

   Alcalosi metabolica: l'alcalosi metabolica sarà definita da pH arterioso >7,45 e HCO3- è >28 mmol/l.12,13

   Tutti gli eventi avversi gravi:

   Un Evento Avverso è grave SE porta alla morte o a un grave deterioramento della salute di un soggetto che ha provocato una malattia o un infortunio con pericolo di vita, compromissione permanente di una struttura corporea o di una funzione corporea, ricovero in ospedale o prolungamento di un ricovero esistente, intervento chirurgico per prevenire la compromissione permanente di una struttura corporea o di una funzione corporea e/o ha causato un'anomalia congenita o un difetto congenito. Tutti gli SAE verranno segnalati allo Sponsor, all'ERC, al sistema di segnalazione degli incidenti ospedalieri (AEMS) entro 24 ore dalla consapevolezza dello sperimentatore e all'organismo di regolamentazione NIH/NBC/DRAP il prima possibile.

   • Il comitato etico può sospendere/interrompere lo studio se si pone un rischio maggiore di quello accettabile per la sicurezza dei partecipanti.
   • Le autorità di regolamentazione possono anche sospendere/interrompere l'avanzamento degli studi.
   • Il promotore può interrompere lo studio in qualsiasi momento previa notifica scritta.

   Rischi ed effetti collaterali:

   Ci sono dei rischi nel prendere parte a qualsiasi studio di ricerca. Potrebbero esserci anche altri problemi (chiamati anche effetti collaterali) di cui non siamo ancora a conoscenza. Se veniamo a conoscenza di nuovi importanti rischi ed effetti collaterali, informeremo il soggetto includendo qualsiasi nuova informazione che possa influenzare la decisione del soggetto di continuare a prendere parte allo studio.

   I soggetti possono sottoporsi a una procedura basata su catetere per rimuovere il coagulo dal vaso sanguigno (indipendentemente dalla partecipazione allo studio).

   • Esiste il rischio che uno qualsiasi dei fluidi IV aumenti il ​​fluido nei polmoni del soggetto, il che potrebbe richiedere farmaci chiamati diuretici per rimuovere i fluidi dai polmoni.
   • Esiste il rischio che uno qualsiasi dei fluidi IV peggiori la funzionalità renale, il che potrebbe richiedere la modifica dei fluidi IV e un trattamento aggiuntivo come ritenuto appropriato dal medico.
   • Esiste il rischio che uno qualsiasi dei fluidi EV causi un aumento dell'acidità o dell'alcalinità del sangue che potrebbe richiedere l'interruzione dei fluidi IV e un trattamento aggiuntivo come ritenuto appropriato dal medico.
   • Può esserci un'infezione nel sito di iniezione, un catetere IV spostato o una vena collassata durante la ricezione di fluidi IV. Tutti questi sono facilmente corretti o trattati.
   • Infine, gli interventi sperimentali in questo studio potrebbero avere effetti collaterali che nessuno conosce ancora.

   Impostazioni:

   TUTTE le interazioni e le indagini relative alla sperimentazione clinica saranno condotte esclusivamente presso l'ospedale Aga Khan.

   I reparti competenti includono il pronto soccorso, il dipartimento di neurologia, i reparti, le unità di ictus, il laboratorio principale e le cliniche ambulatoriali.

   Randomizzazione ed eliminazione del pregiudizio:

   Verrà eseguita una randomizzazione stratificata basata sulla diagnosi iniziale di ictus ischemico o emorragia intracerebrale. I pazienti saranno randomizzati in blocchi permutati di dimensione 4 abbinati per sito clinico (quadrupletti) allo 0,9% NaCl o una delle tre dosi di 0,9% NaCl: Na-acetato. Sebbene i pazienti siano stati anche randomizzati contemporaneamente allo 0,9% di NaCl per preservare l'accecamento e per eliminare altri possibili pregiudizi temporali, solo i bracci 0,9% NaCl: Na-acetato saranno coinvolti nella procedura di sezione. Inoltre, le valutazioni dei risultati come AE/SAE, grado di disabilità e punteggio MRS saranno eseguite da personale medico in cieco e indipendente per eliminare i pregiudizi.

   • La dimensione totale del campione è di 80 soggetti (20 soggetti per braccio di trattamento)
   • La durata dell'iscrizione è di 1 anno
   • La durata del follow-up è di 3 mesi per ogni soggetto
   • La durata totale dello studio sarà di 18 mesi.

   Ipotesi statistiche:

   Lo studio di determinazione della dose avrà la randomizzazione adattiva della risposta (RAR) aggiornata a partire da 50 soggetti arruolati e aggiornata ogni 25 arruolamenti successivi fino a una dimensione massima del campione di 72 pazienti. La randomizzazione avverrà dopo la stratificazione basata su ictus ischemico ed emorragia intracerebrale. Il disegno attualmente proposto è stato selezionato perché raccoglie informazioni su una gamma di trattamenti, randomizza un numero crescente di pazienti nel braccio "migliore" in proporzione alla quantità di informazioni disponibili sui diversi trattamenti e quantifica la probabilità di successo in caso di trattamento di Fase III studio essere avviato. L'approccio scelto dovrebbe controllare l'errore di tipo 1 al 10% e consentire una potenza superiore all'80% in tutte le condizioni testate.

   Analisi statistica:

   i ricercatori confronteranno varie misure di ipercloremia tra i quattro gruppi. L'ipercloremia sarà definita da cloruro sierico ≥110 mmol/L al basale o 24, 48 o 72 ore dopo la randomizzazione coerente con la letteratura esistente e in 1 occorrenza o ≥2 occorrenze entro le prime 72 ore. Anche l'acidosi metabolica (bicarbonato sierico di <22 mmol/L coerente con gli studi precedenti) verrà identificata negli stessi punti temporali dopo la randomizzazione. gli investigatori calcoleranno anche l'area sotto la curva (AUC) per fornire un riepilogo dei livelli di cloruro sierico nel periodo di 72 ore.