Identification de la meilleure solution pour prévenir l'hyperchlorémie Combinaisons de chlorure de sodium et d'acétate de sodium IV avec traitement standard chez les patients victimes d'un AVC aigu (sodium acetate)

Contexte et justification :

Les accidents vasculaires cérébraux aigus et les hémorragies intracérébrales sont les admissions les plus courantes dans les unités de soins intensifs neurologiques. Une bonne gestion de ces maladies permet d'obtenir de meilleurs résultats et de réduire le fardeau pour la famille et la société. Des volumes et une concentration appropriés de liquides intraveineux maintiennent un flux sanguin suffisant vers le cerveau. Plusieurs études ont démontré une relation entre l'hyperchlorémie et la mort ou l'invalidité observée dans les maladies neurologiques, en particulier l'AVC ischémique et l'ICH. L'association entre l'hyperchlorémie et le décès ou l'invalidité chez les patients ayant subi un AVC ischémique et une HIC est indépendante de l'effet de l'âge des patients ou de la gravité de l'AVC. L'hyperchlorémie est également associée à la survenue d'une lésion rénale aiguë chez les patients présentant une hémorragie sous-arachnoïdienne et l'IRA était associée à une mortalité plus élevée.

L'hyperchlorémie peut induire une acidose métabolique qui peut entraîner une acidose intra- et extracellulaire dans le cerveau entraînant une cytotoxicité via l'activation d'enzymes et une altération des mouvements ioniques et un dysfonctionnement du récepteur de l'aquaporine-4 entraînant la formation d'œdèmes (9) et une excitotoxicité neurale.

L'hyperchlorémie peut également augmenter la réponse pro-inflammatoire et modifier l'activité des neutrophiles et de la myéloperoxydase. Par conséquent, l'évitement de l'hyperchlorémie peut être une cible thérapeutique pour réduire la mortalité ou l'invalidité chez les patients victimes d'un AVC ischémique ou d'une HIC. La stratégie la plus efficace pour réduire l'hyperchlorémie consiste à réduire la charge de chlorure par voie intraveineuse.

Une étude pilote est proposée pour identifier la meilleure "dose (rapport) de mélange de chlorure de sodium (0,9 %) et d'acétate de sodium (0,9 %) pour la réduction de l'hyperchlorémie en utilisant des liquides efficaces en chlorure chez les patients victimes d'un AVC aigu initié dans les 12 heures suivant l'apparition des symptômes. et a continué pendant 72 heures.

Conformité éthique et réglementaire :

Cette étude sera menée conformément à toutes les exigences réglementaires. L'essai sera mené conformément à la dernière version de la Déclaration d'Helsinki, des directives et des normes du GCP, de l'ICH et du Comité d'examen de l'éthique. Le formulaire de consentement éclairé sera administré en anglais et en ourdou. Une copie signée de l'ICF sera fournie au sujet pour référence et enregistrement. Comité d'éthique de l'Aga Khan Personne-ressource : Secrétaire Bureau de recherche de l'ERC Données cliniques Les données pertinentes de l'essai clinique seront transcrites du dossier hospitalier du patient dans des formulaires de rapport de cas d'étude (CRF). Par la suite, tous les CRF seront saisis dans le logiciel Electronic Data Capture (EDC). Tous les processus de collecte, de transmission et de stockage des données seront conformes aux BPC. Les données cliniques seront archivées pendant 25 ans après la fin de l'étude. L'accès aux données sera contrôlé par le chercheur principal et ne sera accordé qu'au personnel d'étude formé et délégué.

Hypothèse:

L'hyperchlorémie est associée à de mauvais résultats dans l'hémorragie intracérébrale (ICT). L'hyperchlorémie est définie comme un taux de chlorure sérique de 110 mmol/L ou plus. Cette étude clinique suppose qu'en augmentant le rapport entre les solutions d'acétate de sodium et de chlorure de sodium dans le traitement IV, l'incidence de l'hyperchlorémie peut être réduite de manière significative. Ce résultat peut être démontré en mesurant les niveaux de chlorure sérique à des intervalles de temps de base, 24 heures, 48 ​​heures et 72 heures et en les comparant entre les trois groupes de traitement et un groupe témoin.

Intervention (médicament/biologique/dispositif/comportemental) :

Recherche de dose de phase 2 Les patients seront recrutés dans l'étude et randomisés dans l'un des quatre bras de traitement de l'étude (taux d'administration de liquide cible 1 ml/kg/heure) initié dans les 12 heures. La FIV sera préparée dans la pharmacie principale de l'hôpital.

1. Chlorure de sodium (0,9 %) référé sous forme de NaCl à 0,9 % pendant 72 heures après l'apparition des symptômes (60 à 72 heures après la randomisation) ;
2. Mélange de chlorure de sodium (0,9 %) et d'acétate de sodium (0,9 %) dans un rapport 3:1 pendant 72 heures après l'apparition des symptômes (60 à 72 heures après la randomisation) ;
3. Mélange de chlorure de sodium (0,9 %) et d'acétate de sodium (0,9 %) rapport 2:1 pendant 72 heures après l'apparition des symptômes (60 à 72 heures après la randomisation) ;

4. Mélange de chlorure de sodium (0,9 %) et d'acétate de sodium (0,9 %) dans un rapport 1:1 pendant 72 heures après l'apparition des symptômes (60 à 72 heures après la randomisation).

   Objectif principal:

   Déterminer la meilleure dose de mélange de chlorure de sodium et d'acétate de sodium en utilisant une stratégie statistique efficace et ses effets sur les résultats

   Résultat primaire:

   Hyperchlorémie persistante :

   Un panel de chimie complet sera effectué au départ, 24 heures, 48 ​​heures et 72 heures. "L'hyperchlorémie persistante dans les 72 heures sera le résultat principal. Les patients présentant une augmentation du chlorure sérique au départ ou 24, 48 ou 72 heures après la randomisation ont été identifiés. L'hyperchlorémie sera définie par un taux de chlorure sérique de 110 mmol/L ou plus, conformément aux études précédentes.1-5 Nous classerons ensuite l'hyperchlorémie en une ou deux occurrences ou plus dans les 72 premières heures en tant qu'« hyperchlorémie persistante ». les chercheurs prévoient que le taux d'hyperchlorémie persistante sera de 10 à 15 % sur la base des études ATACH 2 et ALIAS 1 et 2 chez les patients atteints d'hémorragie intracérébrale et d'AVC ischémique, respectivement.

   Lésion rénale aiguë:

   les enquêteurs détermineront et classeront la gravité de l'IRA après la randomisation en fonction des directives fournies par la classification du réseau des lésions rénales aiguës (AKIN).8,9 La sévérité de l'IRA sera basée sur l'augmentation des taux de créatinine sérique par rapport à la ligne de base et sur la production d'urine. étape 1; ≥ 0,3 mg/dL (≥ 26,4 µmol/l) ou Un pourcentage d'augmentation de la créatinine sérique de 50 % ou plus (augmentation de 1,5 à 2 fois par rapport au départ) stade 2 ; > 2 à 3 fois plus, stade 3 ; > 3 fois plus de créatinine sérique. Ou Oligurie : débit urinaire < 0,5 mL/kg par heure) pendant > 6 heures

   Résultat/objectifs secondaires :

   Le critère d'évaluation secondaire sera le score moyen d'incapacité sur le score de Rankin modifié pondéré par l'utilité (UW-mRS) à 90 jours. UW-mRS pondère le mRS par rapport à une échelle d'utilité de la santé qui reflète le spectre entre une santé parfaite (un score de 1) et des résultats pires que la mort (où le décès est un score de 0 et des valeurs négatives indiquent un résultat pire que la mort).10,11 Ainsi, l'UW-mRS varie de 0 (décès) à 10 (aucun symptôme ou incapacité) et indique la valeur pour les patients, les familles et les prestataires de soins de santé du résultat de l'invalidité à long terme, dans une large gamme allant de tout à fait normal à des variations degrés d'invalidité, jusqu'à la mort.

   Les paramètres secondaires supplémentaires incluent :

   Alcalose métabolique : L'alcalose métabolique sera définie par un pH artériel > 7,45 et un HCO3- > 28 mmol/l.12,13

   Tous les événements indésirables graves :

   Un événement indésirable est grave S'il entraîne le décès ou une détérioration grave de la santé d'un sujet qui a entraîné une maladie ou une blessure potentiellement mortelle, une altération permanente d'une structure corporelle ou d'une fonction corporelle, une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, une hospitalisation médicale ou intervention chirurgicale visant à prévenir une altération permanente d'une structure corporelle ou d'une fonction corporelle et/ou causé une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale. Tous les EIG seront signalés au commanditaire, à l'ERC, au système de notification des incidents hospitaliers (AEMS) dans les 24 heures suivant la sensibilisation de l'investigateur et à l'organisme de réglementation NIH/NBC/DRAP dès que possible.

   • Le comité d'éthique peut suspendre/interrompre l'étude si un risque supérieur à un risque acceptable est posé pour la sécurité des participants.
   • Les autorités de réglementation peuvent également suspendre/interrompre la progression de l'étude.
   • Le promoteur peut interrompre l'étude à tout moment avec notification écrite préalable.

   Risques et effets secondaires :

   Il y a des risques à participer à toute étude de recherche. Il peut également y avoir d'autres problèmes (également appelés effets secondaires) que nous ne connaissons pas encore. Si nous découvrons de nouveaux risques et effets secondaires importants, nous informerons le sujet, y compris toute nouvelle information susceptible d'affecter la décision du sujet de continuer à participer à l'étude.

   Les sujets peuvent subir une procédure basée sur un cathéter pour retirer le caillot du vaisseau sanguin (indépendamment de la participation à l'étude).

   • Il existe un risque que l'un des liquides IV augmente le liquide dans les poumons du sujet, ce qui peut nécessiter des médicaments appelés diurétiques pour éliminer les liquides des poumons.
   • Il existe un risque que l'un des liquides IV empire la fonction rénale, ce qui peut nécessiter le changement des liquides IV et un traitement supplémentaire jugé approprié par le médecin.
   • Il existe un risque que l'un des liquides IV provoque une augmentation de l'acidité ou de l'alcalinité du sang, ce qui peut nécessiter l'arrêt des liquides IV et un traitement supplémentaire jugé approprié par le médecin.
   • Il peut y avoir une infection au site d'injection, un cathéter IV délogé ou une veine effondrée lors de la réception de liquides IV. Tous ces éléments sont facilement corrigés ou traités.
   • Enfin, les interventions expérimentales de cette étude peuvent avoir des effets secondaires que personne ne connaît encore.

   Paramètres:

   TOUTES les interactions et investigations liées aux essais cliniques seront menées à l'Hôpital Aga Khan uniquement.

   Les services concernés comprennent le service des urgences, le service de neurologie, les services, les unités d'AVC, le laboratoire principal et les cliniques externes.

   Randomisation et élimination des biais :

   Une randomisation stratifiée sera effectuée en fonction du diagnostic initial d'AVC ischémique ou d'hémorragie intracérébrale. Les patients seront randomisés en blocs permutés de taille 4 appariés par site clinique (quadruplés) à 0,9 % de NaCl ou à l'une des trois doses de 0,9 % de NaCl : acétate de Na. Bien que les patients aient également été randomisés simultanément pour recevoir du NaCl à 0,9 % afin de préserver l'insu et d'éliminer d'autres biais temporels possibles, seuls les bras NaCl à 0,9 % : acétate de Na seront impliqués dans la procédure de coupe. En outre, les évaluations des résultats telles que les AE/SAE, le degré d'invalidité et le score MRS seront effectuées par du personnel médical en aveugle et indépendant afin d'éliminer les biais.

   • La taille totale de l'échantillon est de 80 sujets (20 sujets par bras de traitement)
   • La durée d'inscription est de 1 an
   • La durée du suivi est de 3 mois pour chaque sujet
   • La durée totale de l'étude sera de 18 mois.

   Hypothèses statistiques :

   L'essai de recherche de dose aura une randomisation adaptative de la réponse (RAR) mise à jour à partir de 50 sujets inscrits et mise à jour toutes les 25 inscriptions ultérieures jusqu'à une taille d'échantillon maximale de 72 patients. La randomisation se fera après stratification basée sur l'AVC ischémique et l'hémorragie intracérébrale. La conception actuellement proposée a été sélectionnée parce qu'elle recueille des informations sur une gamme de traitements, répartit au hasard un nombre croissant de patients dans le "meilleur" bras proportionnellement à la quantité d'informations disponibles sur les différents traitements et quantifie la probabilité de succès si une phase III étude soit initiée. L'approche choisie devrait contrôler l'erreur de type 1 à 10 % et permettre une puissance supérieure à 80 % dans toutes les conditions testées.

   Analyses statistiques:

   les enquêteurs compareront diverses mesures de l'hyperchlorémie entre les quatre groupes. L'hyperchlorémie sera définie par une concentration sérique de chlorure ≥ 110 mmol/L au départ, ou 24, 48 ou 72 heures après la randomisation, conformément à la littérature existante, et dans 1 occurrence ou ≥ 2 occurrences dans les 72 premières heures. L'acidose métabolique (bicarbonate sérique < 22 mmol/L, conformément aux études précédentes) sera également identifiée aux mêmes moments après la randomisation. les enquêteurs calculeront également l'aire sous la courbe (AUC) pour fournir un résumé des niveaux de chlorure sérique sur la période de 72 heures.