급성 뇌졸중 환자의 표준 치료 치료와 함께 염화나트륨 및 아세트산나트륨 IV 수액의 고염소혈증을 예방하기 위한 최상의 솔루션 식별 (sodium acetate)

배경 및 합리적:

급성 뇌졸중 및 뇌내 출혈은 신경 집중 치료실에서 가장 흔한 입원입니다. 이러한 질병의 적절한 관리는 더 나은 결과를 달성하고 가족과 사회의 부담을 줄이는 데 도움이 됩니다. 정맥 수액의 적절한 양과 농도는 뇌로의 충분한 혈류를 유지합니다. 여러 연구에서 고염소혈증과 신경계 질환, 특히 허혈성 뇌졸중 및 ICH에서 관찰되는 사망 또는 장애 사이의 관계가 입증되었습니다. 허혈성 뇌졸중 및 ICH 환자에서 고염소혈증과 사망 또는 장애 사이의 연관성은 환자의 연령 또는 뇌졸중 중증도의 영향과 무관합니다. 고염소혈증은 지주막하출혈 환자의 급성신장손상 발생과도 관련이 있으며 AKI는 높은 사망률과 관련이 있다.

고염소혈증은 대사성 산증을 유발할 수 있으며, 이는 뇌에서 세포내 및 세포외 산증을 유발하여 효소의 활성화 및 이온 운동의 변경 및 부종 형성(9) 및 신경 흥분 독성을 유발하는 아쿠아포린-4 수용체의 기능 장애를 통해 세포 독성을 유발할 수 있습니다.

고염소혈증은 또한 친염증성 반응과 호중구 및 골수페록시다제 활성의 변형을 증가시킬 수 있습니다. 따라서 고염소혈증을 피하는 것이 허혈성 뇌졸중 또는 ICH 환자의 사망 또는 장애를 줄이는 치료 목표가 될 수 있습니다. 고염소혈증을 줄이기 위한 가장 효과적인 전략은 IV 수액을 통해 염화물 부하를 줄이는 것입니다.

파일럿 연구는 증상이 시작된 지 12시간 이내에 시작된 급성 뇌졸중 환자에게 염화물 효율적인 수액을 사용하여 고염소혈증을 감소시키기 위한 염화나트륨(0.9%)과 아세트산나트륨(0.9%) 혼합물의 최적" 용량(비율)을 식별하기 위해 제안되었습니다. 72시간 동안 계속되었다.

윤리 및 규정 준수:

이 연구는 모든 규제 요건에 따라 수행됩니다. 시험은 최신 버전의 헬싱키 선언, GCP, ICH 및 윤리 심의 위원회 지침 및 표준에 따라 수행됩니다. 사전 동의 양식은 영어와 우르두어로 관리됩니다. ICF의 서명된 사본은 참조 및 기록을 위해 대상에게 제공됩니다. Aga Khan의 윤리 위원회 담당자: 비서 ERC 연구실 임상 데이터 관련 임상 시험 데이터는 환자 병원 파일에서 연구 사례 보고서 양식(CRF)으로 기록됩니다. 이어서 모든 CRF는 EDC(Electronic Data Capture) 소프트웨어에 입력됩니다. 모든 데이터 수집, 전송 및 저장 프로세스는 GCP를 준수합니다. 임상 데이터는 연구 완료 후 25년간 보관됩니다. 데이터 액세스는 수석 연구원이 제어하며 훈련되고 위임된 연구 직원에게만 부여됩니다.

가설:

고염소혈증은 Intracerebral Hemorrhage(ICT)에서 불량한 결과와 관련이 있습니다. 고염소혈증은 110mmol/L 이상의 혈청 염화물 수준으로 정의됩니다. 이 임상 연구는 IV 치료에서 아세트산나트륨 대 염화나트륨 용액의 비율을 증가시킴으로써 고염소혈증의 발생률을 상당히 낮출 수 있다고 가정합니다. 이 결과는 기준선, 24시간, 48시간 및 72시간의 시간 간격에서 혈청 염화물 수준을 측정하고 3가지 치료군과 1개의 대조군 군 사이에서 비교하여 입증할 수 있습니다.

개입(약물/생물학적/장치/행동):

2상 용량 발견 환자는 연구에 등록되고 12시간 이내에 시작된 4개의 연구 치료 아암(목표 수액 투여 속도 1ml/kg/시간) 중 하나로 무작위 배정됩니다. IVF는 본 병원 약국에서 준비됩니다.

1. 염화나트륨(0.9%)은 증상 발생 후 72시간(무작위화 후 60-72시간) 동안 0.9% NaCl로 언급됨;
2. 증상 발현 후 72시간 동안(무작위화 후 60-72시간) 염화나트륨(0.9%) 및 아세트산나트륨(0.9%) 혼합물 3:1 비율;
3. 증상 발현 후 72시간 동안(무작위화 후 60-72시간) 염화나트륨(0.9%) 및 아세트산나트륨(0.9%) 혼합물 2:1 비율;

4. 증상 발현 후 72시간 동안(무작위화 후 60-72시간) 염화나트륨(0.9%)과 아세트산나트륨(0.9%)을 1:1 비율로 혼합합니다.

   주요 목표:

   효율적인 통계 전략과 결과에 미치는 영향을 사용하여 염화나트륨과 아세트산나트륨 혼합물의 최적 용량을 결정하려면

   기본 결과:

   지속적인 고염소혈증:

   전체 화학 패널은 기준선, 24시간, 48시간 및 72시간에 수행됩니다. "72시간 이내에 지속되는 고염소혈증이 주요 결과가 될 것입니다. 기준선 또는 무작위 배정 후 24, 48 또는 72시간에 혈청 염화물이 증가한 환자를 확인했습니다. 고염소혈증은 이전 연구와 일치하는 110mmol/L 이상의 혈청 염화물로 정의됩니다.1-5 우리는 고염소혈증을 처음 72시간 이내에 "지속적인 고염소혈증"으로 1회 발생 또는 2회 이상 발생으로 등급을 매길 것입니다. 연구자들은 뇌내 출혈 및 허혈성 뇌졸중 환자에 대한 ATACH 2 및 ALIAS 1 및 2 연구에 기초하여 지속적인 고염소혈증 비율이 각각 10-15%일 것으로 예상합니다.

   급성 신장 손상:

   조사관은 급성 신장 손상 네트워크(AKIN) 분류에서 제공하는 지침에 따라 무작위 배정 후 AKI 심각도를 확인하고 등급을 매길 것입니다.8,9 AKI의 중증도는 기준선과 소변 배출량에서 혈청 크레아티닌 수치의 증가를 기반으로 합니다. 스테이지 1; ≥ 0.3 mg/dL(≥26.4 µmol/l) 또는 50% 이상의 혈청 크레아티닌 백분율 증가(기준선에서 1.5 - 2배 증가) 단계 2; > 2~3배 증가, 3단계; > 혈청 크레아티닌 3배 증가. 또는 핍뇨: > 6시간 동안 소변 배출량 < 0.5mL/kg/시간)

   2차 결과/목표:

   2차 종료점은 90일째 효용 가중 수정 순위 점수(UW-mRS)의 평균 장애 점수입니다. UW-mRS는 완벽한 건강(점수 1)과 죽음보다 더 나쁜 결과(죽음은 점수가 0이고 음수 값은 죽음보다 더 나쁜 결과를 나타냄) 사이의 스펙트럼을 반영하는 건강 효용 척도에 대해 mRS에 가중치를 부여합니다.10,11 따라서 UW-mRS의 범위는 0(사망)에서 10(무증상 또는 장애)까지이며 환자, 가족 및 의료 제공자에게 장기적인 장애 결과의 가치를 완전히 정상에서 다양한 범위에 걸쳐 나타냅니다. 장애 정도, 사망까지.

   추가 보조 엔드포인트에는 다음이 포함됩니다.

   대사성 알칼리증: 대사성 알칼리증은 동맥 pH >7.45 및 HCO3- >28mmol/l.12,13으로 정의됩니다.

   모든 심각한 부작용:

   유해 사례는 생명을 위협하는 질병이나 부상, 신체 구조 또는 신체 기능의 영구적 손상, 입원 또는 기존 입원의 연장, 의료 또는 신체 구조 또는 신체 기능에 대한 영구적 손상 및/또는 원인이 된 선천적 기형 또는 선천적 결함을 예방하기 위한 외과적 개입. 모든 SAE는 조사자가 인식하고 가능한 한 빨리 규제 기관인 NIH/NBC/DRAP 24시간 이내에 스폰서, ERC, 병원 사고 보고 시스템(AEMS)에 보고됩니다.

   • 윤리위원회는 참가자의 안전에 허용 가능한 위험보다 큰 위험이 있는 경우 연구를 중단/중단할 수 있습니다.
   • 규제 당국은 또한 연구 진행을 중단/종료할 수 있습니다.
   • 스폰서는 사전 서면 통지로 언제든지 연구를 중단할 수 있습니다.

   위험 및 부작용:

   모든 연구에 참여하는 데는 위험이 따릅니다. 또한 우리가 아직 알지 못하는 다른 문제(부작용이라고도 함)가 있을 수 있습니다. 새로운 중요한 위험 및 부작용에 대해 알게 되면 연구 참여를 계속하겠다는 피험자의 결정에 영향을 미칠 수 있는 새로운 정보를 포함하여 피험자에게 알릴 것입니다.

   피험자는 혈관에서 혈전을 제거하기 위해 카테터 기반 시술을 받을 수 있습니다(연구 참여 여부와 관계 없음).

   • IV 수액 중 어떤 것이든 피험자의 폐에서 수액을 증가시킬 위험이 있으며 폐에서 수액을 제거하기 위해 이뇨제라는 약물이 필요할 수 있습니다.
   • IV 수액은 신장 기능을 악화시킬 위험이 있으며, IV 수액을 교체하고 의사가 적절하다고 판단하는 추가 치료가 필요할 수 있습니다.
   • IV 수액은 혈액의 산도 또는 알칼리도를 증가시켜 IV 수액을 중단하고 의사가 적절하다고 판단하는 추가 치료가 필요할 수 있는 위험이 있습니다.
   • 주사 부위에 감염이 있을 수 있고 IV 카테터가 빠지거나 IV 수액을 받을 때 정맥이 허탈할 수 있습니다. 이 모든 것은 쉽게 수정하거나 치료할 수 있습니다.
   • 마지막으로, 이 연구의 실험적 개입에는 아직 아무도 모르는 부작용이 있을 수 있습니다.

   설정:

   모든 임상 시험 관련 상호 작용 및 조사는 Aga Khan 병원에서만 수행됩니다.

   관련 부서에는 응급실, 신경과, 병동, 뇌졸중 병동, 메인 랩 및 외래 진료소가 포함됩니다.

   편향의 무작위화 및 제거:

   허혈성 뇌졸중 또는 뇌내 출혈의 초기 진단을 기반으로 층화 무작위 배정이 수행됩니다. 환자는 0.9% NaCl 또는 0.9% NaCl: Na-아세테이트의 세 가지 용량 중 하나로 임상 부위(4중항)와 일치하는 크기 4의 순열 블록에서 무작위 배정됩니다. 눈가림을 유지하고 다른 가능한 시간적 편향을 제거하기 위해 환자를 0.9% NaCl에 동시에 무작위 배정했지만, 0.9% NaCl: Na-아세테이트 암만 섹션 절차에 포함됩니다. 또한 AE/SAE, 장애 정도 및 MRS 점수와 같은 결과 평가는 편견을 제거하기 위해 맹검 및 독립 의료진에 의해 수행됩니다.

   • 총 샘플 크기는 80명의 피험자(치료군당 20명의 피험자)입니다.
   • 등록 기간은 1년입니다.
   • 추적 기간은 과목당 3개월입니다.
   • 총 연구 기간은 18개월입니다.

   통계적 가정:

   용량 찾기 시험은 등록된 50명의 피험자에서 시작하여 업데이트된 반응 적응형 무작위화(RAR)를 가질 것이며 최대 샘플 크기는 72명의 환자까지 후속 등록 25회마다 업데이트됩니다. 무작위화는 허혈성 뇌졸중 및 뇌내출혈에 기초한 계층화 이후에 이루어질 것이다. 현재 제안된 디자인은 치료 범위 전반에 걸쳐 정보를 수집하고 다양한 치료에 대해 사용할 수 있는 정보의 양에 비례하여 증가하는 수의 환자를 "최상의" 암으로 무작위화하며 3상에서 성공 가능성을 정량화하기 때문에 선택되었습니다. 연구가 시작됩니다. 선택한 접근 방식은 10%에서 유형 1 오류를 제어할 것으로 예상되며 테스트된 모든 조건에서 80% 이상의 검정력을 허용합니다.

   통계 분석:

   조사관은 4개 그룹 간의 다양한 고염소혈증 측정치를 비교할 것입니다. 고염소혈증은 기준선 또는 기존 문헌과 일치하는 무작위 배정 후 24, 48 또는 72시간에 혈청 염화물 ≥110mmol/L이고 처음 72시간 이내에 1회 발생 또는 2회 이상 발생으로 정의됩니다. 대사성 산증(이전 연구와 일치하는 < 22mmol/L의 혈청 중탄산염)도 무작위화 후 동일한 시점에서 확인됩니다. 조사관은 또한 72시간 동안 혈청 염화물 수준의 요약을 제공하기 위해 곡선 아래 면적(AUC)을 계산할 것입니다.