Identifikace nejlepšího řešení pro prevenci hyperchloremie Kombinace chlorid sodný a octan sodný IV tekutin spolu se standardní léčbou u pacientů s akutní mrtvicí (sodium acetate)

Pozadí a racionální:

Akutní cévní mozková příhoda a intracerebrální krvácení jsou nejčastějšími příjmy na neurologických jednotkách intenzivní péče. Správná léčba těchto onemocnění pomáhá dosáhnout lepších výsledků a snížit zátěž rodiny a společnosti. Správné objemy a koncentrace intravenózních tekutin udržují dostatečný průtok krve do mozku. Několik studií prokázalo vztah mezi hyperchlorémií a smrtí nebo invaliditou pozorovanou u neurologických onemocnění, zejména ischemické mrtvice a ICH. Souvislost mezi hyperchlorémií a úmrtím nebo invaliditou u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou a ICH je nezávislá na vlivu věku pacientů nebo závažnosti cévní mozkové příhody. Hyperchloremie je také spojena s výskytem akutního poškození ledvin u pacientů se subarachnoidálním krvácením a AKI byla spojena s vyšší mortalitou.

Hyperchloremie může vyvolat metabolickou acidózu, která může vést k intra- a extracelulární acidóze v mozku vedoucí k cytotoxicitě prostřednictvím aktivace enzymů a alterace iontových pohybů a dysfunkce receptoru aquaporinu-4 vedoucí k tvorbě edému (9) a nervové excitotoxicitě.

Hyperchloremie může také zvýšit prozánětlivou odpověď a modifikaci aktivity neutrofilů a myeloperoxidázy. Vyhýbání se hyperchloremii tedy může být terapeutickým cílem při snižování úmrtí nebo invalidity u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo ICH. Nejúčinnější strategií pro snížení hyperchlorémie je snížení zátěže chloridy prostřednictvím IV tekutin.

Navrhuje se pilotní studie, která má identifikovat nejlepší dávku (poměr) směsi chloridu sodného (0,9 %) a octanu sodného (0,9 %) pro snížení hyperchloremie použitím chloridových účinných tekutin u pacientů s akutní mrtvicí zahájenou do 12 hodin od nástupu příznaků a pokračoval 72 hodin.

Etický a regulační soulad:

Tato studie bude provedena v souladu se všemi regulačními požadavky. Zkouška bude provedena v souladu s nejnovější verzí Helsinské deklarace, směrnicemi a standardy GCP, ICH a Výboru pro etickou kontrolu. Formulář informovaného souhlasu bude podán v angličtině a urdštině. Podepsaná kopie ICF bude poskytnuta subjektu pro referenci a záznam. Etická komise Aga Khan Kontaktní osoba: Tajemník Výzkumný úřad ERC Klinická data Relevantní data klinických studií budou přepsána z nemocničního souboru pacienta do formulářů pro hlášení případů (CRF). Následně budou všechny CRF vloženy do softwaru Electronic Data Capture (EDC). Všechny procesy shromažďování, přenosu a ukládání dat budou v souladu se zásadami GCP. Klinická data budou archivována po dobu 25 let po ukončení studie. Přístup k datům bude řídit hlavní řešitel a bude poskytnut pouze vyškoleným a pověřeným pracovníkům studie.

Hypotéza:

Hyperchloremie je spojena se špatným výsledkem intracerebrálního krvácení (ICT). Hyperchlorémie je definována jako hladina chloridů v séru 110 mmol/l nebo vyšší. Tato klinická studie předpokládá, že zvýšením poměru roztoků octanu sodného k roztoku chloridu sodného při IV léčbě lze významně snížit výskyt hyperchloremie. Tento výsledek lze demonstrovat měřením hladin chloridů v séru ve výchozích, 24hodinových, 48hodinových a 72hodinových časových intervalech a porovnat je mezi třemi léčebnými a jedním kontrolním ramenem.

Intervence (léková/biologická/zařízení/behaviorální):

Fáze 2 - nalezení dávky Pacienti budou zařazeni do studie a randomizováni do jednoho ze čtyř studijních léčebných ramen (rychlost podávání cílové tekutiny 1 ml/kg/hodinu) zahájených během 12 hodin. IVF bude připravováno v hlavní nemocniční lékárně.

1. Chlorid sodný (0,9 %) označovaný jako 0,9 % NaCl po dobu 72 hodin po nástupu symptomu (60-72 hodin po randomizaci);
2. Směs chloridu sodného (0,9 %) a octanu sodného (0,9 %) v poměru 3:1 po dobu 72 hodin po nástupu symptomu (60-72 hodin po randomizaci);
3. Směs chloridu sodného (0,9 %) a octanu sodného (0,9 %) v poměru 2:1 po dobu 72 hodin po nástupu symptomu (60-72 hodin po randomizaci);

4. Směs chloridu sodného (0,9 %) a octanu sodného (0,9 %) v poměru 1:1 po dobu 72 hodin po nástupu symptomu (60-72 hodin po randomizaci).

   Primární cíl:

   Určit nejlepší dávku směsi chloridu sodného a octanu sodného pomocí účinné statistické strategie a jejích účinků na výsledek

   Primární výsledek:

   Přetrvávající hyperchlorémie:

   Kompletní chemický panel bude proveden ve výchozím stavu, 24 hodin, 48 hodin a 72 hodin. „Primárním výsledkem bude přetrvávající hyperchlorémie do 72 hodin. Byli identifikováni pacienti se zvýšeným sérovým chloridem buď na začátku, nebo 24, 48 nebo 72 hodin po randomizaci. Hyperchloremie bude definována sérovým chloridem 110 mmol/l nebo vyšším v souladu s předchozími studiemi.1-5 Hyperchloremii dále klasifikujeme na jeden výskyt nebo dva nebo více výskytů během prvních 72 hodin jako „perzistentní hyperchloremii“. výzkumníci předpokládají, že míra perzistující hyperchloremie bude 10-15 % na základě studií ATACH 2 a ALIAS 1 a 2 u pacientů s intracerebrálním krvácením a ischemickou cévní mozkovou příhodou.

   Akutní poškození ledvin:

   vyšetřovatelé zjistí a klasifikují závažnost AKI po randomizaci na základě pokynů poskytnutých klasifikací sítě akutního poškození ledvin (AKIN).8,9 Závažnost AKI bude založena na zvýšení hladin sérového kreatininu oproti výchozí hodnotě a výdeji moči. fáze 1; ≥ 0,3 mg/dl (≥26,4 µmol/l) nebo procentuální zvýšení sérového kreatininu o 50 % nebo více (1,5 - 2-násobné zvýšení oproti výchozí hodnotě) fáze 2; > 2 až 3násobné zvýšení, stadium 3; > 3násobné zvýšení sérového kreatininu. Nebo Oligurie: Výdej moči < 0,5 ml/kg za hodinu) po dobu > 6 hodin

   Sekundární výsledek/cíle:

   Sekundárním koncovým bodem bude průměrné skóre pro invaliditu na užitkem váženém modifikovaném rankinově skóre (UW-mRS) po 90 dnech. UW-mRS váží mRS na stupnici zdravotní užitkovosti, která odráží spektrum mezi dokonalým zdravím (skóre 1) a výsledky horšími než smrt (kde smrt je skóre 0 a záporné hodnoty indikují výsledek horší než smrt).10,11 UW-mRS se tedy pohybuje od 0 (úmrtí) do 10 (bez příznaků nebo postižení) a ukazuje hodnotu pro pacienty, rodiny a poskytovatele zdravotní péče dlouhodobého výsledku postižení, v širokém rozmezí od plně normálního až po různé stupně invalidity, k smrti.

   Mezi další sekundární koncové body patří:

   Metabolická alkalóza: Metabolická alkalóza bude definována arteriálním pH >7,45 a HCO3- je >28 mmol/l.12,13

   Všechny závažné nežádoucí příhody:

   Nežádoucí příhoda je závažná, POKUD vede k úmrtí nebo vážnému zhoršení zdravotního stavu subjektu, které mělo za následek život ohrožující onemocnění nebo úraz, trvalé poškození tělesné stavby nebo tělesné funkce, hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace, zdravotní nebo chirurgický zákrok k prevenci trvalého poškození tělesné struktury nebo tělesné funkce a/nebo způsobené vrozenou anomálií nebo vrozenou vadou. Všechny SAE budou co nejdříve hlášeny sponzorovi, ERC, systému hlášení nemocničních incidentů (AEMS) do 24 hodin od zjištění zkoušejícího a regulačnímu orgánu NIH/NBC/DRAP.

   • Etická komise může pozastavit/ukončit studii, pokud je riziko pro bezpečnost účastníků vyšší než přijatelné.
   • Regulační úřady mohou také pozastavit/ukončit průběh studie.
   • Zadavatel může studii kdykoli ukončit na základě předchozího písemného oznámení.

   Rizika a vedlejší účinky:

   Účast v jakékoli výzkumné studii s sebou nese rizika. Mohou se také vyskytnout další problémy (také nazývané vedlejší účinky), o kterých zatím nevíme. Pokud se dozvíme o nových důležitých rizicích a vedlejších účincích, informujeme subjekt včetně jakýchkoli nových informací, které mohou ovlivnit rozhodnutí subjektu pokračovat v účasti ve studii.

   Subjekty mohou podstoupit katetrizační proceduru k odstranění sraženiny z krevní cévy (bez ohledu na účast ve studii).

   • Existuje riziko, že některá z intravenózních tekutin zvýší množství tekutiny v plicích subjektu, což může vyžadovat léky nazývané diuretika k odstranění tekutin z plic.
   • Existuje riziko, že některá z intravenózních tekutin zhorší funkci ledvin, což může vyžadovat výměnu intravenózních tekutin a další léčbu, kterou lékař považuje za vhodnou.
   • Existuje riziko, že některá z intravenózních tekutin způsobí zvýšenou kyselost nebo zásaditost krve, což může vyžadovat přerušení intravenózních tekutin a další léčbu, kterou lékař považuje za vhodnou.
   • Může dojít k infekci v místě vpichu, uvolněnému IV katétru nebo zhroucené žíle při příjmu jakýchkoli IV tekutin. To vše lze snadno opravit nebo léčit.
   • A konečně, experimentální zásahy v této studii mohou mít vedlejší účinky, o kterých zatím nikdo neví.

   Nastavení:

   VŠECHNY interakce a vyšetřování související s klinickými studiemi budou prováděny pouze v nemocnici Aga Khan.

   Mezi relevantní oddělení patří oddělení urgentního příjmu, neurologické oddělení, oddělení, iktové jednotky, hlavní laboratoř a ambulance.

   Randomizace a eliminace zkreslení:

   Stratifikovaná randomizace bude provedena na základě počáteční diagnózy ischemické cévní mozkové příhody nebo intracerebrálního krvácení. Pacienti budou randomizováni do permutovaných bloků velikosti 4 podle klinického místa (čtyřicet) na 0,9% NaCl nebo na jednu ze tří dávek 0,9% NaCl:Na-acetát. Přestože pacienti byli také randomizováni souběžně s 0,9% NaCl, aby se zachovalo zaslepení a aby se eliminovaly další možné časové zkreslení, do řezu budou zapojena pouze ramena 0,9% NaCl:Na-acetát. Kromě toho budou hodnocení výsledků, jako je AE/SAE, stupeň postižení a skóre MRS, prováděna zaslepeným a nezávislým zdravotnickým personálem, aby se eliminovala zaujatost.

   • Celková velikost vzorku je 80 subjektů (20 subjektů na léčebné rameno)
   • Délka zápisu je 1 rok
   • Délka sledování je 3 měsíce pro každý subjekt
   • Celková délka studia bude 18 měsíců.

   Statistické předpoklady:

   Zkouška pro zjištění dávky bude mít aktualizaci adaptivní randomizace (RAR) počínaje 50 zapsanými subjekty a aktualizována každých 25 následujících zařazení na maximální velikost vzorku 72 pacientů. Randomizace bude po stratifikaci na základě ischemické cévní mozkové příhody a intracerebrálního krvácení. Aktuálně navrhovaný design byl vybrán, protože shromažďuje informace o celé řadě léčebných postupů, randomizuje stále větší počet pacientů do „nejlepší“ větve v poměru k množství dostupných informací o různých léčbách a kvantifikuje pravděpodobnost úspěchu v případě fáze III. být zahájena studie. Očekává se, že zvolený přístup bude kontrolovat chybu typu 1 na 10 % a umožňuje výkon vyšší než 80 % za všech testovaných podmínek.

   Statistická analýza:

   výzkumníci budou porovnávat různé míry hyperchlorémie mezi čtyřmi skupinami. Hyperchlorémie bude definována sérovým chloridem ≥110 mmol/l buď na začátku nebo 24, 48 nebo 72 hodin po randomizaci v souladu s existující literaturou a do 1 výskytu nebo ≥ 2 výskytů během prvních 72 hodin. Metabolická acidóza (sérový bikarbonát < 22 mmol/l v souladu s předchozími studiemi) bude také identifikována ve stejných časových bodech po randomizaci. vyšetřovatelé také vypočítají plochu pod křivkou (AUC), aby poskytli souhrn hladin chloridů v séru za 72 hodin.