Identyfikacja najlepszego rozwiązania w celu zapobiegania hiperchloremii Kombinacje płynów chlorku sodu i octanu sodu dożylnie wraz ze standardowym leczeniem pacjentów z ostrym udarem mózgu (sodium acetate)

Tło i racjonalne:

Ostre udary mózgu i krwotoki śródmózgowe są najczęstszymi hospitalizacjami na oddziałach intensywnej terapii neurologicznej. Właściwe postępowanie w tych chorobach pozwala osiągnąć lepsze wyniki leczenia oraz zmniejszyć obciążenie rodziny i społeczeństwa. Właściwa objętość i stężenie płynów dożylnych utrzymuje wystarczający przepływ krwi do mózgu. W kilku badaniach wykazano związek między hiperchloremią a zgonem lub niepełnosprawnością obserwowaną w chorobach neurologicznych, zwłaszcza w udarze niedokrwiennym mózgu i ICH. Związek między hiperchloremią a zgonem lub niepełnosprawnością u pacjentów z udarem niedokrwiennym i ICH jest niezależny od wpływu wieku pacjentów lub ciężkości udaru. Hiperchloremia jest również związana z występowaniem ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów z krwotokiem podpajęczynówkowym, a AKI wiązała się z większą śmiertelnością.

Hiperchloremia może wywoływać kwasicę metaboliczną, która może skutkować wewnątrz- i zewnątrzkomórkową kwasicą w mózgu prowadzącą do cytotoksyczności poprzez aktywację enzymów i zmianę ruchów jonowych oraz dysfunkcję receptora akwaporyny-4 prowadzącą do powstawania obrzęków (9) i ekscytotoksyczności nerwowej.

Hiperchloremia może również nasilać odpowiedź prozapalną i modyfikację aktywności neutrofili i mieloperoksydazy. Dlatego unikanie hiperchloremii może być celem terapeutycznym w zmniejszaniu śmiertelności lub niepełnosprawności wśród pacjentów z udarem niedokrwiennym lub ICH. Najskuteczniejszą strategią zmniejszania hiperchloremii jest zmniejszenie ładunku chlorków w płynach dożylnych.

Proponuje się przeprowadzenie badania pilotażowego w celu określenia najlepszej dawki (stosunku) mieszaniny chlorku sodu (0,9%) i octanu sodu (0,9%) w celu zmniejszenia hiperchloremii poprzez stosowanie płynów efektywnych pod względem zawartości chlorków u pacjentów z ostrym udarem, który rozpoczął się w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów i kontynuowano przez 72 godziny.

Zgodność etyczna i prawna:

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie ze wszystkimi wymogami regulacyjnymi. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z najnowszą wersją Deklaracji Helsińskiej, GCP, ICH oraz wytycznymi i standardami Komisji Kontroli Etycznej. Formularz świadomej zgody będzie dostępny w językach angielskim i urdu. Podpisana kopia ICF zostanie dostarczona pacjentowi do wglądu i zapisu. Komisja ds. Etyki Aga Khan Osoba kontaktowa: Sekretarz Biuro badawcze ERC Dane kliniczne Istotne dane z badań klinicznych zostaną przepisane z dokumentacji szpitala pacjenta do formularzy zgłoszeń przypadków (CRF). Sukcesywnie wszystkie CRF będą wprowadzane do oprogramowania Electronic Data Capture (EDC). Wszystkie procesy gromadzenia, przesyłania i przechowywania danych będą zgodne z GCP. Dane kliniczne będą archiwizowane przez 25 lat po zakończeniu badania. Dostęp do danych będzie kontrolowany przez głównego badacza i zostanie przyznany wyłącznie przeszkolonemu i delegowanemu personelowi badawczemu.

Hipoteza:

Hiperchloremia jest związana ze złym rokowaniem w krwotoku śródmózgowym (ICT). Hiperchloremię definiuje się, gdy stężenie chlorków w surowicy wynosi 110 mmol/l lub więcej. W tym badaniu klinicznym założono, że zwiększenie stosunku roztworów octanu sodu do roztworów chlorku sodu w leczeniu dożylnym może znacznie zmniejszyć częstość występowania hiperchloremii. Wynik ten można wykazać, mierząc poziomy chlorków w surowicy na linii podstawowej, w odstępach czasowych 24 godzin, 48 godzin i 72 godzin i porównując je między trzema grupami leczenia i jedną grupą kontrolną.

Interwencja (lek/biologiczna/urządzenie/behawioralne):

Faza 2 ustalania dawki Pacjenci zostaną włączeni do badania i przydzieleni losowo do jednego z czterech ramion badania (docelowa szybkość podawania płynów 1 ml/kg/godz.) rozpoczętych w ciągu 12 godzin. IVF będzie przygotowywany w głównej aptece szpitalnej.

1. Chlorek sodu (0,9%) określany jako 0,9% NaCl przez 72 godziny po wystąpieniu objawów (60-72 godzin po randomizacji);
2. mieszanina chlorku sodu (0,9%) i octanu sodu (0,9%) w stosunku 3:1 przez 72 godziny po wystąpieniu objawów (60-72 godziny po randomizacji);
3. mieszanina chlorku sodu (0,9%) i octanu sodu (0,9%) w stosunku 2:1 przez 72 godziny po wystąpieniu objawów (60-72 godziny po randomizacji);

4. Mieszanina chlorku sodu (0,9%) i octanu sodu (0,9%) w stosunku 1:1 przez 72 godziny po wystąpieniu objawów (60-72 godziny po randomizacji).

   Podstawowy cel:

   Określenie najlepszej dawki mieszaniny chlorku sodu i octanu sodu przy użyciu skutecznej strategii statystycznej i jej wpływu na wynik

   Główny wynik:

   Utrzymująca się hiperchloremia:

   Pełny panel chemiczny zostanie przeprowadzony na początku badania, po 24, 48 i 72 godzinach. „Głównym rezultatem będzie utrzymująca się hiperchloremia w ciągu 72 godzin. Zidentyfikowano pacjentów ze zwiększonym stężeniem chlorków w surowicy na początku badania lub 24, 48 lub 72 godzin po randomizacji. Hiperchloremia zostanie zdefiniowana przez stężenie chlorków w surowicy wynoszące 110 mmol/l lub więcej, zgodnie z wcześniejszymi badaniami.1-5 Następnie ocenimy hiperchloremię na jedno wystąpienie lub dwa lub więcej wystąpień w ciągu pierwszych 72 godzin jako „uporczywa hiperchloremia”. badacze przewidują, że odsetek przetrwałej hiperchloremii wyniesie 10-15% na podstawie badań ATACH 2 oraz ALIAS 1 i 2 odpowiednio u pacjentów z krwotokiem śródmózgowym i udarem niedokrwiennym.

   Ostre uszkodzenie nerek:

   badacze ustalą i ocenią nasilenie AKI po randomizacji w oparciu o wytyczne dostarczone przez sieć klasyfikacji ostrego uszkodzenia nerek (AKIN).8,9 Nasilenie AKI będzie oparte na wzroście poziomu kreatyniny w surowicy w porównaniu z wartością wyjściową i ilości wydalanego moczu. scena 1; ≥ 0,3 mg/dl (≥26,4 µmol/l) lub procentowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o 50% lub więcej (1,5-2-krotne zwiększenie w stosunku do wartości początkowej) stadium 2; > 2-3-krotny wzrost, faza 3; > 3-krotny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. Lub Skąpomocz: wydalanie moczu < 0,5 ml/kg na godzinę) przez > 6 godzin

   Wynik drugorzędny/cele:

   Drugorzędowym punktem końcowym będzie średni wynik niepełnosprawności w zmodyfikowanym wyniku rankingowym ważonym użytecznością (UW-mRS) po 90 dniach. UW-mRS porównuje mRS ze skalą użyteczności zdrowia, która odzwierciedla spektrum między doskonałym zdrowiem (wynik 1) a wynikami gorszymi niż śmierć (gdzie śmierć to wynik 0, a wartości ujemne wskazują wynik gorszy niż śmierć).10,11 Zatem UW-mRS waha się od 0 (śmierć) do 10 (brak objawów lub niepełnosprawności) i wskazuje wartość dla pacjentów, rodzin i świadczeniodawców długoterminowego wyniku niepełnosprawności, w szerokim zakresie od w pełni normalnego, przez różne stopnie niepełnosprawności, aż do śmierci.

   Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmują:

   Zasadowica metaboliczna: Zasadowica metaboliczna zostanie zdefiniowana przez pH krwi tętniczej >7,45 i HCO3- >28 mmol/l.12,13

   Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane:

   Zdarzenie Niepożądane jest ciężkie, JEŚLI prowadzi do śmierci lub ciężkiego pogorszenia stanu zdrowia podmiotu, którego skutkiem jest choroba lub uraz zagrażający życiu, trwałe upośledzenie budowy ciała lub funkcji organizmu, hospitalizacja albo przedłużenie istniejącej hospitalizacji, leczenie medyczne lub interwencja chirurgiczna mająca na celu zapobieżenie trwałemu upośledzeniu struktury ciała lub funkcji ciała i/lub spowodowaniu wady wrodzonej lub wady wrodzonej. Wszystkie SAE zostaną zgłoszone Sponsorowi, ERC, szpitalnemu systemowi zgłaszania incydentów (AEMS) w ciągu 24 godzin od poinformowania badacza oraz organowi regulacyjnemu NIH/NBC/DRAP tak szybko, jak to możliwe.

   • Komisja Etyki może zawiesić/przerwać badanie, jeśli istnieje większe niż akceptowalne ryzyko dla bezpieczeństwa uczestników.
   • Organy regulacyjne mogą również zawiesić/zakończyć postęp w badaniu.
   • Sponsor może przerwać badanie w dowolnym momencie za uprzednim pisemnym powiadomieniem.

   Zagrożenia i skutki uboczne:

   Udział w jakimkolwiek badaniu naukowym wiąże się z ryzykiem. Mogą również wystąpić inne problemy (zwane również skutkami ubocznymi), o których jeszcze nie wiemy. Jeśli dowiemy się o nowych ważnych zagrożeniach i skutkach ubocznych, poinformujemy o tym uczestnika, w tym wszelkie nowe informacje, które mogą wpłynąć na decyzję uczestnika o dalszym uczestnictwie w badaniu.

   Pacjenci mogą zostać poddani procedurze opartej na cewniku w celu usunięcia skrzepu z naczynia krwionośnego (niezależnie od udziału w badaniu).

   • Istnieje ryzyko, że którykolwiek z płynów dożylnych zwiększy ilość płynu w płucach pacjenta, co może wymagać podawania leków zwanych diuretykami w celu usunięcia płynów z płuc.
   • Istnieje ryzyko, że którykolwiek z płynów podawanych dożylnie pogorszy czynność nerek, co może wymagać zmiany płynów podawanych dożylnie i dodatkowego leczenia, jakie lekarz uzna za właściwe.
   • Istnieje ryzyko, że którykolwiek z płynów podawanych dożylnie spowoduje zwiększenie kwasowości lub zasadowości krwi, co może wymagać przerwania podawania płynów dożylnych i dodatkowego leczenia, jakie lekarz uzna za właściwe.
   • W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić infekcja, przemieszczony cewnik dożylny lub zapadnięta żyła podczas przyjmowania jakichkolwiek płynów dożylnych. Wszystkie z nich można łatwo skorygować lub leczyć.
   • Wreszcie, eksperymentalne interwencje w tym badaniu mogą mieć skutki uboczne, o których nikt jeszcze nie wie.

   Ustawienia:

   WSZYSTKIE interakcje i badania związane z badaniami klinicznymi będą przeprowadzane wyłącznie w szpitalu Aga Khan.

   Odpowiednie oddziały to SOR, Oddział Neurologii, Oddziały, Oddziały Udarowe, Laboratorium Główne i Przychodnie.

   Randomizacja i eliminacja stronniczości:

   Randomizacja warstwowa zostanie przeprowadzona na podstawie wstępnego rozpoznania udaru niedokrwiennego lub krwotoku śródmózgowego. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do permutowanych bloków o rozmiarze 4 dopasowanych do miejsca aklinicznego (czworaczki) do 0,9% NaCl lub jednej z trzech dawek 0,9% NaCl: octan Na. Chociaż pacjenci byli również losowo przydzielani jednocześnie do 0,9% NaCl, aby zachować zaślepienie i wyeliminować inne możliwe odchylenia czasowe, tylko ramiona 0,9% NaCl: Na-octan będą zaangażowane w procedurę sekcji. Ponadto oceny wyników, takie jak AE/SAE, stopień niepełnosprawności i wynik MRS, będą przeprowadzane przez zaślepiony i niezależny personel medyczny w celu wyeliminowania stronniczości.

   • Całkowita wielkość próby wynosi 80 osób (20 osób na ramię leczenia)
   • Czas trwania rejestracji wynosi 1 rok
   • Okres obserwacji wynosi 3 miesiące dla każdego przedmiotu
   • Całkowity czas trwania studiów wyniesie 18 miesięcy.

   Założenia statystyczne:

   Próba ustalania dawki będzie miała aktualizowaną randomizację odpowiedzi adaptacyjnej (RAR), począwszy od zapisanych 50 pacjentów i aktualizowaną co 25 kolejnych rejestracji, do maksymalnej wielkości próby 72 pacjentów. Randomizacja nastąpi po stratyfikacji w oparciu o udar niedokrwienny i krwotok śródmózgowy. Obecnie proponowany projekt został wybrany, ponieważ gromadzi informacje dotyczące szeregu terapii, przydziela losowo rosnącą liczbę pacjentów do „najlepszej” grupy proporcjonalnie do ilości dostępnych informacji na temat różnych metod leczenia i określa ilościowo prawdopodobieństwo sukcesu w przypadku fazy III rozpocząć badanie. Oczekuje się, że wybrane podejście zapewni kontrolę błędu typu 1 na poziomie 10% i pozwoli na uzyskanie mocy większej niż 80% we wszystkich testowanych warunkach.

   Analiza statystyczna:

   badacze porównają różne pomiary hiperchloremii między czterema grupami. Hiperchloremia zostanie zdefiniowana na podstawie poziomu chlorku w surowicy ≥110 mmol/l na początku badania lub 24, 48 lub 72 godzin po randomizacji, zgodnie z istniejącą literaturą i przy 1 wystąpieniu lub ≥2 wystąpieniach w ciągu pierwszych 72 godzin. Kwasica metaboliczna (stężenie wodorowęglanów w surowicy < 22 mmol/l zgodne z wcześniejszymi badaniami) będzie również identyfikowana w tych samych punktach czasowych po randomizacji. badacze obliczą również pole pod krzywą (AUC), aby uzyskać podsumowanie stężeń chlorków w surowicy w okresie 72 godzin.