Beste løsningsidentifikasjon for å forhindre hyperkloremi Kombinasjoner av natriumklorid og natriumacetat IV-væsker sammen med standardbehandling hos pasienter med akutt hjerneslag (sodium acetate)

Bakgrunn og rasjonell:

Akutt hjerneslag og intracerebrale blødninger er de vanligste innleggelsene på nevrologiske intensivavdelinger. Riktig håndtering av disse sykdommene bidrar til å oppnå bedre resultater og redusere belastningen på familien og samfunnet. Riktig volum og konsentrasjon av intravenøse væsker opprettholder tilstrekkelig blodstrøm til hjernen. Flere studier har vist en sammenheng mellom hyperkloremi og død eller funksjonshemming observert ved nevrologiske sykdommer, spesielt iskemisk hjerneslag og ICH. Sammenhengen mellom hyperkloremi og død eller funksjonshemming hos pasienter med iskemisk hjerneslag og ICH er uavhengig av effekten av pasientens alder eller alvorlighetsgrad av hjerneslag. Hyperkloremi er også assosiert med forekomst av akutt nyreskade hos pasienter med subaraknoidal blødning og AKI var assosiert med høyere dødelighet.

Hyperkloremi kan indusere metabolsk acidose som kan resultere i intra- og ekstracellulær acidose i hjernen som fører til cytotoksisitet via aktivering av enzymer og endring i ioniske bevegelser og dysfunksjon av aquaporin-4-reseptor som fører til ødemdannelse (9) og neural eksitotoksisitet.

Hyperkloremi kan også øke pro-inflammatorisk respons og modifikasjon av nøytrofil og myeloperoksidaseaktivitet. Derfor kan unngåelse av hyperkloremi være et terapeutisk mål for å redusere død eller funksjonshemming blant pasienter med iskemisk hjerneslag eller ICH. Den mest effektive strategien for å redusere hyperkloremi er å redusere kloridbelastningen gjennom IV-væsker.

En pilotstudie foreslås for å identifisere den beste dosen (forholdet) av natriumklorid (0,9 %) og natriumacetat (0,9 %) blanding for reduksjon av hyperkloremi ved å bruke klorideffektive væsker hos pasienter med akutt hjerneslag initiert innen 12 timer etter symptomdebut og fortsatte i 72 timer.

Etisk og forskriftsmessig overholdelse:

Denne studien vil bli utført i samsvar med alle regulatoriske krav. Forsøket vil bli utført i samsvar med den siste versjonen av Helsinki-erklæringen, GCP, ICH og retningslinjer og standarder for etikkvurderingskomiteen. Skjema for informert samtykke vil bli administrert på engelsk og urdu. En signert kopi av ICF vil bli gitt til emnet for referanse og registrering. Etikkkomiteen til Aga Khan Kontaktperson: Sekretær ERC Forskningskontor Kliniske data Relevante data fra kliniske forsøk vil bli transkribert fra pasientsykehusfilen til studiecaserapportskjemaer (CRF). Suksessivt vil alle CRF-er legges inn i programvaren for elektronisk datafangst (EDC). All datainnsamling, overføring og lagringsprosesser vil være GCP-kompatibel. Kliniske data vil bli arkivert i 25 år etter fullført studie. Datatilgang vil bli kontrollert av hovedetterforsker og vil kun gis til opplært og delegert studiepersonell.

Hypotese:

Hyperkloremi er assosiert med dårlig utfall ved intracerebral blødning (IKT). Hyperkloremi er definert som et serumkloridnivå på 110 mmol/L eller høyere. Denne kliniske studien antar at ved å øke forholdet mellom natriumacetat og natriumkloridløsninger i IV-behandling, kan forekomsten av hyperkloremi reduseres betydelig. Dette resultatet kan demonstreres ved å måle serumkloridnivåer ved baseline, 24 timer, 48 timer og 72 timers tidsintervaller og sammenligne dem mellom de tre behandlingene og en kontrollarm.

Intervensjon (medikament/biologisk/enhet/atferd):

Fase 2-dosefunn Pasienter vil bli registrert i studien og randomisert inn i en av de fire studiebehandlingsarmene (målt væskeadministrasjonshastighet 1 ml/kg/time) initiert innen 12 timer. IVF vil bli utarbeidet i hovedsykehusapoteket.

1. Natriumklorid (0,9 %) referert til som 0,9 % NaCl i 72 timer etter symptomdebut (60-72 timer etter randomisering);
2. Natriumklorid (0,9%) og natriumacetat (0,9%) blandingsforhold 3:1 i 72 timer etter symptomdebut (60-72 timer etter randomisering);
3. Natriumklorid (0,9%) og natriumacetat (0,9%) blandingsforhold 2:1 i 72 timer etter symptomdebut (60-72 timer etter randomisering);

4. Natriumklorid (0,9 %) og natriumacetat (0,9 %) blandingsforhold 1:1 i 72 timer etter symptomdebut (60-72 timer etter randomisering).

   Hovedmål:

   For å bestemme den beste dosen av natriumklorid og natriumacetatblanding ved bruk av effektiv statistisk strategi og dens effekt på resultatet

   Primært resultat:

   Vedvarende hyperkloremi:

   Et komplett kjemipanel vil bli utført ved baseline, 24 timer, 48 timer og 72 timer. "Vedvarende hyperkloremi innen 72 timer vil være det primære resultatet. Pasienter med økt serumklorid ved enten baseline eller 24, 48 eller 72 timer etter randomisering ble identifisert. Hyperkloremi vil bli definert av serumklorid på 110 mmol/L eller mer i samsvar med tidligere studier.1-5 Vi vil videre gradere hyperkloremi til en forekomst eller to eller flere forekomster innen de første 72 timene som "vedvarende hyperkloremi". etterforskere forventer at frekvensen av vedvarende hyperkloremi vil være 10-15 % basert på ATACH 2 og ALIAS 1 og 2 studier hos pasienter med henholdsvis intracerebral blødning og iskemisk hjerneslag.

   Akutt nyreskade:

   etterforskere vil fastslå og gradere AKI-alvorlighet etter randomisering basert på retningslinjene gitt av AKIN-klassifiseringen (acute kidney injury network).8,9 Alvorlighetsgraden av AKI vil være basert på økning i serumkreatininnivåer fra baseline og urinutgang. 1. stadie; ≥ 0,3 mg/dL (≥26,4 µmol/l) eller en prosentvis økning i serumkreatinin på 50 % eller mer (1,5 - 2 ganger økning fra baseline) stadium 2; > 2 til 3 ganger økning, stadium 3; > 3 ganger økning i serumkreatinin. Eller Oliguri: Urinproduksjon < 0,5 ml/kg per time) i > 6 timer

   Sekundært utfall/mål:

   Det sekundære endepunktet vil være gjennomsnittsskåren for funksjonshemming på nyttevektet modifisert rankin-score (UW-mRS) etter 90 dager. UW-mRS vekter mRS mot en helseverktøyskala som reflekterer spekteret mellom perfekt helse (en skår på 1) og utfall verre enn død (der død er en skår på 0 og negative verdier indikerer et utfall verre enn død).10,11 Dermed varierer UW-mRS fra 0 (død) til 10 (ingen symptomer eller funksjonshemming) og indikerer verdien for pasienter, familier og helsepersonell av det langsiktige funksjonshemmingsutfallet, over et bredt spekter fra helt normalt til varierende grader av uførhet, til døden.

   Ytterligere sekundære endepunkter inkluderer:

   Metabolsk alkalose: Metabolsk alkalose vil bli definert av arteriell pH >7,45 og HCO3- er >28 mmol/l.12,13

   Alle alvorlige uønskede hendelser:

   En uønsket hendelse er alvorlig HVIS den fører til død eller alvorlig forverring av helsen til en person som resulterte i en livstruende sykdom eller skade, permanent svekkelse av en kroppsstruktur eller en kroppsfunksjon, sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre permanent svekkelse av en kroppsstruktur eller en kroppsfunksjon og/eller forårsaket medfødt anomali eller fødselsdefekt. Alle SAE-er vil bli rapportert til sponsoren, ERC, Hospital Incident Reporting System (AEMS) innen 24 timer med etterforskerbevissthet og tilsynsorganet NIH/NBC/DRAP så snart som mulig.

   • Etikkkomiteen kan suspendere/avbryte studiet hvis det utgjør en større risiko enn akseptabel for deltakernes sikkerhet.
   • Regulerende myndigheter kan også suspendere/avbryte studiefremdriften.
   • Sponsor kan avbryte studien når som helst med skriftlig forhåndsvarsel.

   Risikoer og bivirkninger:

   Det er risiko ved å delta i enhver forskningsstudie. Det kan også være andre problemer (også kalt bivirkninger) vi ikke vet om ennå. Hvis vi lærer om nye viktige risikoer og bivirkninger, vil vi informere forsøkspersonen, inkludert all ny informasjon som kan påvirke forsøkspersonens beslutning om å fortsette å delta i studien.

   Forsøkspersonene kan gjennomgå en kateterbasert prosedyre for å fjerne blodproppen fra blodåren (uavhengig av studiedeltakelse).

   • Det er en risiko for at noen av IV-væskene vil øke væsken i forsøkspersonens lunger, noe som kan kreve medisiner kalt diuretika for å fjerne væskene fra lungene.
   • Det er en risiko for at noen av IV-væskene vil gjøre nyrefunksjonen verre, noe som kan kreve å bytte IV-væskene og tilleggsbehandling som anses som hensiktsmessig av legen.
   • Det er en risiko for at noen av IV-væskene vil forårsake økt surhet eller alkalitet i blodet, noe som kan kreve seponering av IV-væskene og ytterligere behandling som anses som hensiktsmessig av legen.
   • Det kan være infeksjon på injeksjonsstedet, et løsnet IV-kateter eller en kollapset vene når du får IV-væsker. Alle disse kan enkelt korrigeres eller behandles.
   • Til slutt kan de eksperimentelle intervensjonene i denne studien ha bivirkninger som ingen vet om ennå.

   Innstillinger:

   ALLE interaksjoner og undersøkelser relatert til kliniske studier vil kun bli utført på Aga Khan Hospital.

   Relevante avdelinger inkluderer legevakt, nevrologisk avdeling, avdelinger, slagenheter, hovedlab og poliklinikker.

   Randomisering og eliminering av skjevhet:

   En stratifisert randomisering vil bli utført basert på initial diagnose av iskemisk hjerneslag eller intracerebral blødning. Pasienter vil bli randomisert i permuterte blokker av størrelse 4 matchet av klinisk sted (firlinger) til 0,9 % NaCl eller en av de tre dosene med 0,9 % NaCl: Na-acetat. Selv om pasienter også ble randomisert samtidig til 0,9 % NaCl for å bevare blindingen og for å eliminere andre mulige tidsmessige skjevheter, vil bare 0,9 % NaCl: Na-acetat-armene være involvert i seksjonsprosedyren. Videre vil utfallsvurderinger som AE/SAE, grad av funksjonshemming og MRS-score bli utført av blindet og uavhengig medisinsk personell for å eliminere skjevhet.

   • Total prøvestørrelse er 80 forsøkspersoner (20 forsøkspersoner per behandlingsarm)
   • Påmeldingstid er 1 år
   • Oppfølgingsvarigheten er 3 måneder for hvert fag
   • Total studietid vil være 18 måneder.

   Statistiske forutsetninger:

   Dosefunnstudien vil ha Respons Adaptive Randomization (RAR) oppdatert fra 50 registrerte forsøkspersoner og oppdatert hver 25. påfølgende registrering til en maksimal prøvestørrelse på 72 pasienter. Randomiseringen vil være etter stratifisering basert på iskemisk hjerneslag og intracerebral blødning. Det foreslåtte designet ble valgt fordi det samler informasjon på tvers av en rekke behandlinger, randomiserer et økende antall pasienter til den "beste" armen i forhold til mengden informasjon som er tilgjengelig om de forskjellige behandlingene og kvantifiserer sannsynligheten for suksess dersom en fase III studie settes i gang. Den valgte tilnærmingen forventes å kontrollere for type 1 feil ved 10 % og tillater mer enn 80 % effekt under alle testede forhold.

   Statistisk analyse:

   etterforskere vil sammenligne ulike mål på hyperkloremi mellom de fire gruppene. Hyperkloremi vil bli definert av serumklorid ≥110 mmol/L ved enten baseline, eller 24, 48 eller 72 timer etter randomisering i samsvar med eksisterende litteratur og i 1 forekomst eller ≥2 forekomster innen de første 72 timene. Metabolsk acidose (serumbikarbonat < 22 mmol/L i samsvar med tidligere studier) vil også identifiseres på samme tidspunkt etter randomisering. Undersøkere vil også beregne arealet under kurven (AUC) for å gi en oppsummering av serumkloridnivåer over 72-timersperioden.