Bedste løsningsidentifikation til at forhindre hyperchloræmi Kombinationer af natriumchlorid og natriumacetat IV væsker sammen med standardbehandling hos patienter med akut slagtilfælde (sodium acetate)

Baggrund og rationel:

Akut slagtilfælde og intracerebrale blødninger er de mest almindelige indlæggelser på neurologiske intensivafdelinger. Korrekt håndtering af disse sygdomme hjælper med at opnå bedre resultater og reducere byrden på familien og samfundet. Korrekt volumen og koncentration af intravenøse væsker opretholder tilstrækkelig blodgennemstrømning til hjernen. Adskillige undersøgelser har vist en sammenhæng mellem hyperchloræmi og død eller handicap observeret ved neurologiske sygdomme, især iskæmisk slagtilfælde og ICH. Sammenhængen mellem hyperchloræmi og død eller handicap hos patienter med iskæmisk slagtilfælde og ICH er uafhængig af effekten af ​​patienternes alder eller sværhedsgraden af ​​slagtilfælde. Hyperchloræmi er også forbundet med forekomsten af ​​akut nyreskade hos patienter med subaraknoidal blødning, og AKI var forbundet med højere dødelighed.

Hyperchloræmi kan inducere metabolisk acidose, som kan resultere i intra- og ekstracellulær acidose i hjernen, hvilket fører til cytotoksicitet via aktivering af enzymer og ændring i ioniske bevægelser og dysfunktion af aquaporin-4-receptoren, hvilket fører til ødemdannelse (9) og neural excitotoksicitet.

Hyperchloræmi kan også øge pro-inflammatorisk respons og modifikation af neutrofil og myeloperoxidaseaktivitet. Derfor kan undgåelse af hyperchloræmi være et terapeutisk mål til at reducere død eller invaliditet blandt patienter med iskæmisk slagtilfælde eller ICH. Den mest effektive strategi til at reducere hyperchloræmi er at reducere kloridbelastningen gennem IV-væsker.

Et pilotstudie foreslås for at identificere den bedste" dosis (forhold) af natriumchlorid (0,9 %) og natriumacetat (0,9 %) blanding til reduktion af hyperchloræmi ved at bruge chlorideffektive væsker hos patienter med akut slagtilfælde, der er påbegyndt inden for 12 timer efter symptomdebut og fortsatte i 72 timer.

Etisk og lovgivningsmæssig overholdelse:

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med alle lovmæssige krav. Forsøget vil blive udført i overensstemmelse med den seneste version af Helsinki-erklæringen, GCP, ICH og retningslinjer og standarder for etikgennemgangsudvalget. Formularen til informeret samtykke vil blive administreret på engelsk og urdu. En underskrevet kopi af ICF vil blive leveret til emnet til reference og registrering. Etikkomitéen i Aga Khan Kontaktperson: Sekretær ERC Forskningskontor Kliniske data Relevante kliniske forsøgsdata vil blive transskriberet fra patientens hospitalsfil til undersøgelsescaserapportformularer (CRF'er). Efterfølgende vil alle CRF'er blive indtastet i Electronic Data Capture (EDC) software. Alle dataindsamlings-, transmissions- og lagringsprocesser vil være GCP-kompatible. Kliniske data vil blive arkiveret i 25 år efter afslutning af studiet. Dataadgang vil blive kontrolleret af Principal Investigator og vil kun blive givet til uddannet og delegeret undersøgelsespersonale.

Hypotese:

Hyperchloræmi er forbundet med dårligt resultat i intracerebral blødning (IKT). Hyperchloræmi er defineret som et serumchloridniveau på 110 mmol/L eller mere. Denne kliniske undersøgelse antager, at ved at øge forholdet mellem natriumacetat og natriumchloridopløsninger i IV-behandling kan forekomsten af ​​hyperchloræmi sænkes betydeligt. Dette resultat kan påvises ved at måle serumchloridniveauer ved baseline, 24 timers, 48 ​​timers og 72 timers tidsintervaller og sammenligne dem mellem de tre behandlinger og en kontrolarm.

Intervention (lægemiddel/biologisk/anordning/adfærdsmæssig):

Fase 2-dosisfund Patienter vil blive optaget i undersøgelsen og randomiseret i en af ​​de fire undersøgelsesbehandlingsarme (målvæskeindgivelseshastighed 1 ml/kg/time), der påbegyndes inden for 12 timer. IVF vil blive forberedt på hovedsygehusapoteket.

1. Natriumchlorid (0,9%) betegnes som 0,9% NaCl i 72 timer efter symptomdebut (60-72 timer efter randomisering);
2. Natriumchlorid (0,9%) og natriumacetat (0,9%) blandingsforhold 3:1 i 72 timer efter symptomdebut (60-72 timer efter randomisering);
3. Natriumchlorid (0,9%) og natriumacetat (0,9%) blandingsforhold 2:1 i 72 timer efter symptomdebut (60-72 timer efter randomisering);

4. Natriumchlorid (0,9%) og natriumacetat (0,9%) blanding 1:1 forhold i 72 timer efter symptomdebut (60-72 timer efter randomisering).

   Primært mål:

   For at bestemme den bedste dosis af natriumchlorid og natriumacetatblanding ved hjælp af effektiv statistisk strategi og dens virkninger på resultatet

   Primært resultat:

   Vedvarende hyperchloræmi:

   Et komplet kemipanel vil blive udført ved baseline, 24 timer, 48 timer og 72 timer. "Vedvarende hyperchloræmi inden for 72 timer vil være det primære resultat. Patienter med forhøjet serumchlorid ved enten baseline eller 24, 48 eller 72 timer efter randomisering blev identificeret. Hyperchloræmi vil blive defineret ved serumchlorid på 110 mmol/L eller mere i overensstemmelse med tidligere undersøgelser.1-5 Vi vil yderligere klassificere hyperchloræmi til en forekomst eller to eller flere forekomster inden for de første 72 timer som "vedvarende hyperchloræmi". forskere forventer, at frekvensen af ​​vedvarende hyperchloræmi vil være 10-15 % baseret på ATACH 2 og ALIAS 1 og 2 undersøgelser hos patienter med henholdsvis intracerebral blødning og iskæmisk slagtilfælde.

   Akut nyreskade:

   efterforskere vil fastslå og gradere AKI-sværhedsgrad efter randomisering baseret på retningslinjerne givet af AKIN-klassifikationen (acute kidney injury network).8,9 Sværhedsgraden af ​​AKI vil være baseret på stigning i serumkreatininniveauer fra baseline og urinoutput. Scene 1; ≥ 0,3 mg/dL (≥26,4 µmol/l) eller en procentvis stigning i serumkreatinin på 50 % eller mere (1,5 - 2 gange stigning fra baseline) trin 2; > 2 til 3 gange stigning, trin 3; > 3 gange stigning i serumkreatinin. Eller Oliguri: Urinproduktion < 0,5 ml/kg pr. time) i > 6 timer

   Sekundært resultat/mål:

   Det sekundære slutpunkt vil være den gennemsnitlige score for handicap på den utility-vægtede modificerede rankin-score (UW-mRS) efter 90 dage. UW-mRS vægter mRS mod en sundhedsværdiskala, der afspejler spektret mellem perfekt helbred (en score på 1) og udfald værre end død (hvor død er en score på 0 og negative værdier indikerer et udfald værre end død).10,11 UW-mRS varierer således fra 0 (død) til 10 (ingen symptomer eller handicap) og angiver værdien for patienter, familier og sundhedsudbydere af det langsigtede invaliditetsudfald på tværs af et bredt spektrum fra fuldt normalt til varierende grader af invaliditet, til døden.

   Yderligere sekundære endepunkter inkluderer:

   Metabolisk alkalose: Metabolisk alkalose vil blive defineret ved arteriel pH >7,45 og HCO3- er >28 mmol/l.12,13

   Alle alvorlige uønskede hændelser:

   En uønsket hændelse er alvorlig, HVIS den fører til død eller alvorlig forringelse af et individs helbred, der resulterede i en livstruende sygdom eller skade, permanent svækkelse af en kropsstruktur eller en kropsfunktion, hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, medicinsk eller kirurgisk indgreb for at forhindre permanent svækkelse af en kropsstruktur eller en kropsfunktion og/eller forårsaget medfødt anomali eller fødselsdefekt. Alle SAE'er vil blive rapporteret til sponsoren, ERC, Hospital Incident Reporting System (AEMS) inden for 24 timer efter investigator-bevidsthed og tilsynsmyndighed NIH/NBC/DRAP så hurtigt som muligt.

   • Etikkomitéen kan suspendere/afbryde undersøgelsen, hvis der er større end acceptabel risiko for deltagernes sikkerhed.
   • Regulerende myndigheder kan også suspendere/afslutte studieforløbet.
   • Sponsor kan til enhver tid afbryde undersøgelsen med forudgående skriftlig meddelelse.

   Risici og bivirkninger:

   Der er risici ved at deltage i enhver forskningsundersøgelse. Der kan også være andre problemer (også kaldet bivirkninger), vi ikke kender til endnu. Hvis vi lærer om nye vigtige risici og bivirkninger, vil vi informere forsøgspersonen, herunder alle nye oplysninger, der kan påvirke forsøgspersonens beslutning om at fortsætte med at deltage i undersøgelsen.

   Forsøgspersoner kan gennemgå en kateterbaseret procedure for at fjerne blodproppen fra blodkarret (uanset undersøgelsesdeltagelse).

   • Der er en risiko for, at nogen af ​​IV-væskerne vil øge væsken i forsøgspersonens lunger, hvilket kan kræve medicin kaldet diuretika for at fjerne væskerne fra lungerne.
   • Der er en risiko for, at nogen af ​​IV-væskerne vil forværre nyrefunktionen, hvilket kan kræve udskiftning af IV-væsken og yderligere behandling efter lægens vurdering.
   • Der er en risiko for, at nogen af ​​IV-væskerne vil forårsage øget surhedsgrad eller alkalinitet i blodet, hvilket kan kræve seponering af IV-væskerne og yderligere behandling efter lægens vurdering.
   • Der kan være infektion på injektionsstedet, et løsnet IV-kateter eller en kollapset vene, når du modtager IV-væsker. Alle disse er let korrigerede eller behandlede.
   • Endelig kan de eksperimentelle indgreb i denne undersøgelse have bivirkninger, som ingen kender til endnu.

   Indstillinger:

   ALLE kliniske forsøgsrelaterede interaktioner og undersøgelser vil kun blive udført på Aga Khan Hospital.

   Relevante afdelinger omfatter Akutafdeling, Neurologisk afdeling, afdelinger, slagtilfælde, hovedlaboratorium og ambulatorier.

   Randomisering og eliminering af bias:

   En stratificeret randomisering vil blive udført baseret på initial diagnose af iskæmisk slagtilfælde eller intracerebral blødning. Patienter vil blive randomiseret i permuterede blokke af størrelse 4 matchet af klinisk sted (firlinger) til 0,9 % NaCl eller en af ​​de tre doser af 0,9 % NaCl: Na-acetat. Selvom patienter også blev randomiseret samtidig til 0,9 % NaCl for at bevare blindingen og for at eliminere andre mulige tidsmæssige skævheder, vil kun 0,9 % NaCl: Na-acetat-arme være involveret i sektionsproceduren. Ydermere vil resultatvurderinger såsom AE/SAE, grad af invaliditet og MRS-score blive udført af blindet og uafhængigt medicinsk personale for at eliminere bias.

   • Samlet prøvestørrelse er 80 forsøgspersoner (20 forsøgspersoner pr. behandlingsarm)
   • Tilmeldingsvarighed er 1 år
   • Opfølgningsvarighed er 3 måneder for hvert emne
   • Samlet studietid vil være 18 måneder.

   Statistiske antagelser:

   Dosisfinding-forsøget vil have Respons Adaptive Randomization (RAR) opdateret begyndende med 50 tilmeldte forsøgspersoner og opdateret for hver 25 efterfølgende tilmeldinger til en maksimal stikprøvestørrelse på 72 patienter. Randomiseringen vil ske efter stratificering baseret på iskæmisk slagtilfælde og intracerebral blødning. Det aktuelt foreslåede design blev valgt, fordi det indsamler information på tværs af en række behandlinger, randomiserer et stigende antal patienter til den "bedste" arm i forhold til mængden af ​​tilgængelig information om de forskellige behandlinger og kvantificerer sandsynligheden for succes, hvis en fase III undersøgelse igangsættes. Den valgte tilgang forventes at kontrollere for type 1 fejl ved 10 % og giver mulighed for mere end 80 % effekt under alle testede forhold.

   Statistisk analyse:

   Forskere vil sammenligne forskellige mål for hyperchloræmi mellem de fire grupper. Hyperchloræmi vil blive defineret ved serumchlorid ≥110 mmol/L ved enten baseline eller 24, 48 eller 72 timer efter randomisering i overensstemmelse med eksisterende litteratur og i 1 forekomst eller ≥2 forekomster inden for de første 72 timer. Metabolisk acidose (serumbicarbonat på < 22 mmol/L i overensstemmelse med tidligere undersøgelser) vil også identificeres på samme tidspunkter efter randomisering. Forskere vil også beregne arealet under kurven (AUC) for at give en oversigt over serumchloridniveauer over 72-timersperioden.