Identificatie van de beste oplossing om hyperchloremie te voorkomen Combinaties van natriumchloride en natriumacetaat IV-vloeistoffen samen met standaardbehandeling bij patiënten met een acute beroerte (sodium acetate)

Achtergrond en rationeel:

Acute beroerte en intracerebrale bloedingen zijn de meest voorkomende opnames op neurologische intensive care-afdelingen. Een goed beheer van deze ziekten helpt om betere resultaten te bereiken en de last voor het gezin en de samenleving te verminderen. Juiste volumes en concentratie van intraveneuze vloeistoffen zorgen voor voldoende bloedtoevoer naar de hersenen. Verschillende onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen hyperchloremie en overlijden of invaliditeit waargenomen bij neurologische aandoeningen, met name ischemische beroerte en ICH. Het verband tussen hyperchloremie en overlijden of invaliditeit bij patiënten met ischemische beroerte en ICH is onafhankelijk van het effect van de leeftijd van de patiënt of de ernst van de beroerte. Hyperchloremie wordt ook in verband gebracht met het optreden van acuut nierletsel bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding en AKI werd in verband gebracht met een hogere mortaliteit.

Hyperchloremie kan metabole acidose veroorzaken, wat kan resulteren in intra- en extracellulaire acidose in de hersenen, wat leidt tot cytotoxiciteit via activering van enzymen en verandering in ionische bewegingen en disfunctie van de aquaporine-4-receptor, wat leidt tot oedeemvorming (9) en neurale excitotoxiciteit.

Hyperchloremie kan ook de pro-inflammatoire respons en modificatie van neutrofielen en myeloperoxidase-activiteit versterken. Daarom kan het vermijden van hyperchloremie een therapeutisch doel zijn bij het verminderen van overlijden of invaliditeit bij patiënten met een ischemische beroerte of ICH. De meest effectieve strategie voor het verminderen van hyperchloremie is het verminderen van de chloridebelasting door intraveneuze vloeistoffen.

Er wordt een pilootstudie voorgesteld om de beste dosis (verhouding) van natriumchloride (0,9%) en natriumacetaat (0,9%) mengsel te identificeren voor vermindering van hyperchloremie door chloride-efficiënte vloeistoffen te gebruiken bij patiënten met een acute beroerte die binnen 12 uur na het begin van de symptomen is begonnen. en duurde 72 uur.

Ethische en regelgevende naleving:

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met alle wettelijke vereisten. De proef zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de laatste versie van de richtlijnen en normen van de Verklaring van Helsinki, GCP, ICH en Ethics Review Committee. Het formulier voor geïnformeerde toestemming wordt in de Engelse en Urdu-taal beheerd. Een ondertekend exemplaar van de ICF zal ter referentie en ter registratie aan de proefpersoon worden verstrekt. Ethische Commissie van Aga Khan Contactpersoon: Secretaris ERC Onderzoeksbureau Klinische gegevens Relevante klinische onderzoeksgegevens zullen uit het ziekenhuisdossier van de patiënt worden getranscribeerd in Case Report Forms (CRF's) voor de studie. Achtereenvolgens worden alle CRF's ingevoerd in Electronic Data Capture (EDC)-software. Alle processen voor het verzamelen, verzenden en opslaan van gegevens zullen GCP-compatibel zijn. Klinische gegevens worden gedurende 25 jaar na voltooiing van de studie gearchiveerd. Toegang tot de gegevens wordt gecontroleerd door de hoofdonderzoeker en wordt alleen verleend aan getraind en gedelegeerd onderzoekspersoneel.

Hypothese:

Hyperchloremie wordt in verband gebracht met een slecht resultaat bij intracerebrale bloeding (ICT). Hyperchloremie wordt gedefinieerd als een serumchloridegehalte van 110 mmol/L of hoger. Deze klinische studie gaat ervan uit dat, door de verhouding van natriumacetaat- tot natriumchloride-oplossingen bij IV-behandeling te verhogen, de incidentie van hyperchloremie aanzienlijk kan worden verlaagd. Dit resultaat kan worden aangetoond door de serumchloridespiegels te meten bij baseline, 24 uur, 48 uur en 72 uur tijdsintervallen en deze te vergelijken tussen de drie behandelingsarmen en één controlearm.

Interventie (drug/biologisch/apparaat/gedrag):

Fase 2-dosisbevinding Patiënten zullen worden opgenomen in het onderzoek en gerandomiseerd worden in een van de vier behandelarmen van het onderzoek (streefsnelheid voor vochttoediening 1 ml/kg/uur) die binnen 12 uur worden gestart. IVF wordt bereid in de hoofdapotheek van het ziekenhuis.

1. Natriumchloride (0,9%) aangeduid als 0,9% NaCl gedurende 72 uur na het begin van de symptomen (60-72 uur na randomisatie);
2. Natriumchloride (0,9%) en natriumacetaat (0,9%) mengsel 3:1 verhouding gedurende 72 uur na aanvang van de symptomen (60-72 uur na randomisatie);
3. Natriumchloride (0,9%) en natriumacetaat (0,9%) mengsel 2:1 verhouding gedurende 72 uur na aanvang van de symptomen (60-72 uur na randomisatie);

4. Natriumchloride (0,9%) en natriumacetaat (0,9%) mengsel 1:1 verhouding gedurende 72 uur na aanvang van de symptomen (60-72 uur na randomisatie).

   Hoofddoel:

   Om de beste dosis natriumchloride en natriumacetaatmengsel te bepalen met behulp van een efficiënte statistische strategie en de effecten ervan op de uitkomst

   Primaire uitkomst:

   Aanhoudende hyperchloremie:

   Een volledig chemiepanel zal worden uitgevoerd bij baseline, 24 uur, 48 uur en 72 uur. "Aanhoudende hyperchloremie binnen 72 uur zal het primaire resultaat zijn. Er werden patiënten geïdentificeerd met een verhoogd serumchloride bij baseline of 24, 48 of 72 uur na randomisatie. Hyperchloremie zal worden gedefinieerd door serumchloride van 110 mmol/L of hoger in overeenstemming met eerdere studies.1-5 We zullen hyperchloremie binnen de eerste 72 uur verder indelen in één of twee of meer voorvallen als "aanhoudende hyperchloremie". onderzoekers verwachten dat het percentage aanhoudende hyperchloremie 10-15% zal zijn op basis van ATACH 2- en ALIAS 1- en 2-onderzoeken bij patiënten met respectievelijk intracerebrale bloeding en ischemische beroerte.

   Acuut nierletsel:

   onderzoekers zullen de ernst van AKI vaststellen en beoordelen na randomisatie op basis van de richtlijnen van de acute nierbeschadigingsnetwerk (AKIN) classificatie.8,9 De ernst van AKI zal gebaseerd zijn op de toename van de serumcreatininespiegels vanaf de uitgangswaarde en de urineproductie. fase 1; ≥ 0,3 mg/dl (≥26,4 µmol/l) of Een procentuele toename van serumcreatinine van 50% of meer (1,5 - 2-voudige toename ten opzichte van baseline) stadium 2; > 2 tot 3-voudige toename, fase 3; > 3-voudige toename van serumcreatinine. Of Oligurie: urineproductie < 0,5 ml/kg per uur) gedurende > 6 uur

   Secundaire uitkomst/doelstellingen:

   Het secundaire eindpunt is de gemiddelde score voor invaliditeit op de utility-weighted modified rankin score (UW-mRS) na 90 dagen. UW-mRS weegt de mRS af tegen een gezondheidsschaal die het spectrum weergeeft tussen perfecte gezondheid (een score van 1) en uitkomsten slechter dan overlijden (waarbij overlijden een score van 0 is en negatieve waarden duiden op een uitkomst slechter dan overlijden).10,11 De UW-mRS varieert dus van 0 (dood) tot 10 (geen symptomen of invaliditeit) en geeft de waarde aan voor patiënten, families en zorgverleners van de uitkomst van langdurige invaliditeit, over een breed bereik van volledig normaal tot variërend graden van invaliditeit, tot de dood.

   Aanvullende secundaire eindpunten zijn onder meer:

   Metabole alkalose: Metabole alkalose wordt bepaald door arteriële pH >7,45 en HCO3- is >28 mmol/l.12,13

   Alle ernstige bijwerkingen:

   Een bijwerking is ernstig ALS het leidt tot de dood of ernstige verslechtering van de gezondheid van een proefpersoon die heeft geleid tot een levensbedreigende ziekte of verwonding, blijvende aantasting van een lichaamsstructuur of een lichaamsfunctie, ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname, medische of chirurgische ingreep ter voorkoming van blijvende aantasting van een lichaamsstructuur of een lichaamsfunctie en/of veroorzaakte aangeboren afwijking of aangeboren afwijking. Alle SAE's worden zo snel mogelijk gemeld aan de sponsor, ERC, Hospital Incident Reporting System (AEMS) binnen 24 uur nadat de onderzoeker hiervan op de hoogte is gebracht en de regelgevende instantie NIH/NBC/DRAP.

   • De ethische commissie kan het onderzoek opschorten/stoppen als er een groter dan acceptabel risico wordt gevormd voor de veiligheid van de deelnemers.
   • Regelgevende instanties kunnen ook de studievoortgang schorsen/beëindigen.
   • De sponsor kan het onderzoek op elk moment stopzetten met voorafgaande schriftelijke kennisgeving.

   Risico's en bijwerkingen:

   Er zijn risico's verbonden aan deelname aan een onderzoeksstudie. Er kunnen ook andere problemen zijn (ook wel bijwerkingen genoemd) waar we nog geen weet van hebben. Als we nieuwe belangrijke risico's en bijwerkingen vernemen, zullen we de proefpersoon informeren, inclusief alle nieuwe informatie die van invloed kan zijn op de beslissing van de proefpersoon om door te gaan met deelname aan het onderzoek.

   Proefpersonen kunnen een op een katheter gebaseerde procedure ondergaan om het stolsel uit het bloedvat te verwijderen (ongeacht deelname aan het onderzoek).

   • Er bestaat een risico dat een van de IV-vloeistoffen de vloeistof in de longen van de proefpersoon zal doen toenemen, waardoor medicatie, diuretica genaamd, nodig kan zijn om de vloeistoffen uit de longen te verwijderen.
   • Er bestaat een risico dat een van de IV-vloeistoffen de nierfunctie verslechtert, waardoor mogelijk de IV-vloeistoffen moeten worden vervangen en aanvullende behandeling nodig is die door de arts nodig wordt geacht.
   • Er bestaat een risico dat een van de IV-vloeistoffen een verhoogde zuurgraad of alkaliteit van het bloed veroorzaakt, waardoor mogelijk de IV-vloeistoffen moeten worden gestaakt en een aanvullende behandeling moet worden gegeven die door de arts passend wordt geacht.
   • Er kan een infectie zijn op de injectieplaats, een losgeraakte IV-katheter of een ingeklapte ader bij het ontvangen van IV-vloeistoffen. Al deze zijn gemakkelijk gecorrigeerd of behandeld.
   • Ten slotte kunnen de experimentele interventies in dit onderzoek bijwerkingen hebben waarvan nog niemand weet.

   Instellingen:

   ALLE aan klinische studies gerelateerde interacties en onderzoeken zullen alleen in het Aga Khan-ziekenhuis worden uitgevoerd.

   Relevante afdelingen zijn onder meer de afdeling Spoedeisende Hulp, de afdeling Neurologie, afdelingen, Stroke Units, Main Lab en poliklinieken.

   Randomisatie en eliminatie van bias:

   Een gestratificeerde randomisatie zal worden uitgevoerd op basis van de initiële diagnose van ischemische beroerte of intracerebrale bloeding. Patiënten zullen worden gerandomiseerd in gepermuteerde blokken van maat 4 die overeenkomen met de klinische locatie (vierling) tot 0,9% NaCl of een van de drie doses van 0,9% NaCl: Na-acetaat. Hoewel patiënten ook gelijktijdig werden gerandomiseerd naar 0,9% NaCl om de verblinding te behouden en andere mogelijke temporele afwijkingen te elimineren, zullen alleen de armen met 0,9% NaCl: Na-acetaat bij de sectieprocedure worden betrokken. Bovendien zullen uitkomstbeoordelingen zoals AE/SAE, mate van invaliditeit en MRS-score worden uitgevoerd door geblindeerd en onafhankelijk medisch personeel om vooringenomenheid te elimineren.

   • Totale steekproefomvang is 80 proefpersonen (20 proefpersonen per behandelingsarm)
   • Inschrijvingsduur is 1 jaar
   • De follow-upduur is 3 maanden voor elk onderwerp
   • De totale studieduur is 18 maanden.

   Statistische aannames:

   De dosisbepalende studie zal Respons Adaptieve Randomisatie (RAR) hebben die wordt bijgewerkt vanaf 50 ingeschreven proefpersonen en elke 25 volgende inschrijvingen wordt bijgewerkt tot een maximale steekproefomvang van 72 patiënten. De randomisatie vindt plaats na stratificatie op basis van ischemische beroerte en intracerebrale bloeding. Het momenteel voorgestelde ontwerp is gekozen omdat het informatie verzamelt over een reeks behandelingen, een toenemend aantal patiënten randomiseert naar de "beste" arm in verhouding tot de hoeveelheid beschikbare informatie over de verschillende behandelingen en de kans op succes kwantificeert als een fase III studie worden gestart. De gekozen benadering zal naar verwachting 10% controleren op type 1-fouten en een vermogen van meer dan 80% mogelijk maken in alle geteste omstandigheden.

   Statistische analyse:

   onderzoekers zullen verschillende metingen van hyperchloremie tussen de vier groepen vergelijken. Hyperchloremie wordt gedefinieerd door serumchloride ≥110 mmol/L bij aanvang, of 24, 48 of 72 uur na randomisatie in overeenstemming met bestaande literatuur en in 1 optreden of ≥2 optredens binnen de eerste 72 uur. Metabole acidose (serumbicarbonaat van < 22 mmol/L consistent met eerdere studies) zal na randomisatie ook op dezelfde tijdstippen worden geïdentificeerd. onderzoekers zullen ook de oppervlakte onder de curve (AUC) berekenen om een ​​samenvatting te geven van de serumchloridespiegels gedurende de periode van 72 uur.