Identificação da melhor solução para prevenir a hipercloremia Combinações de fluidos IV de cloreto de sódio e acetato de sódio junto com o tratamento padrão em pacientes com AVC agudo (sodium acetate)

Antecedentes e Racional:

O AVC agudo e as hemorragias intracerebrais são as admissões mais comuns nas unidades de cuidados intensivos neurológicos. O manejo adequado dessas doenças ajuda a alcançar melhores resultados e a reduzir a carga sobre a família e a sociedade. Volumes adequados e concentração de fluidos intravenosos mantêm o fluxo sanguíneo suficiente para o cérebro. Vários estudos demonstraram uma relação entre hipercloremia e morte ou incapacidade observada em doenças neurológicas, particularmente acidente vascular cerebral isquêmico e HIC. A associação entre hipercloremia e morte ou incapacidade em pacientes com AVC isquêmico e HIC é independente do efeito da idade dos pacientes ou da gravidade do AVC. A hipercloremia também está associada à ocorrência de lesão renal aguda em pacientes com hemorragia subaracnóidea e LRA foi associada a maior mortalidade.

A hipercloremia pode induzir acidose metabólica que pode resultar em acidose intra e extracelular no cérebro levando à citotoxicidade via ativação de enzimas e alteração nos movimentos iônicos e disfunção do receptor de aquaporina-4 levando à formação de edema (9) e excitotoxicidade neural.

A hipercloremia também pode aumentar a resposta pró-inflamatória e modificar a atividade dos neutrófilos e da mieloperoxidase. Portanto, evitar a hipercloremia pode ser um alvo terapêutico na redução da morte ou incapacidade entre pacientes com AVC isquêmico ou HIC. A estratégia mais eficaz para reduzir a hipercloremia é reduzir a carga de cloreto por meio de fluidos IV.

Um estudo piloto é proposto para identificar a melhor dose (proporção) de cloreto de sódio (0,9%) e mistura de acetato de sódio (0,9%) para redução da hipercloremia usando fluidos eficientes em cloreto em pacientes com AVC agudo iniciado dentro de 12 horas após o início dos sintomas e continuou por 72 horas.

Conformidade Ética e Regulamentar:

Este estudo será conduzido de acordo com todos os requisitos regulamentares. O estudo será conduzido de acordo com a versão mais recente da Declaração de Helsinque, GCP, ICH e diretrizes e padrões do Comitê de Revisão de Ética. O Formulário de Consentimento Informado será administrado nos idiomas inglês e urdu. Uma cópia assinada do ICF será fornecida ao sujeito para referência e registro. Comitê de Ética do Aga Khan Pessoa de contato: Secretário ERC Research office Dados Clínicos Os dados relevantes do ensaio clínico serão transcritos do arquivo do paciente no hospital para os Formulários de Relato de Caso (CRFs) do estudo. Sucessivamente, todos os CRFs serão inseridos no software Electronic Data Capture (EDC). Todos os processos de coleta, transmissão e armazenamento de dados serão compatíveis com GCP. Os dados clínicos serão arquivados por 25 anos após a conclusão do estudo. O acesso aos dados será controlado pelo Investigador Principal e só será concedido a funcionários do estudo treinados e delegados.

Hipótese:

A hipercloremia está associada a resultados ruins na hemorragia intracerebral (TIC). A hipercloremia é definida como nível de cloreto sérico de 110mmol/L ou superior. Este estudo clínico assume que, ao aumentar a proporção de soluções de acetato de sódio para soluções de cloreto de sódio no tratamento IV, a incidência de hipercloremia pode ser reduzida significativamente. Este resultado pode ser demonstrado medindo os níveis de cloreto sérico nos intervalos de tempo de linha de base, 24 horas, 48 ​​horas e 72 horas e comparando-os entre os três tratamentos e um braço de controle.

Intervenção (medicamentoso/biológico/dispositivo/comportamental):

Descoberta da dose da fase 2 Os pacientes serão inscritos no estudo e randomizados em um dos quatro braços de tratamento do estudo (taxa de administração de fluido alvo de 1 ml/kg/hora) iniciado em 12 horas. A fertilização in vitro será preparada na farmácia principal do hospital.

1. Cloreto de sódio (0,9%) referido como NaCl 0,9% por 72 horas após o início dos sintomas (60-72 horas após a randomização);
2. Mistura de cloreto de sódio (0,9%) e acetato de sódio (0,9%) proporção 3:1 por 72 horas após o início dos sintomas (60-72 horas após a randomização);
3. Mistura de cloreto de sódio (0,9%) e acetato de sódio (0,9%) proporção 2:1 por 72 horas após o início dos sintomas (60-72 horas após a randomização);

4. Mistura de cloreto de sódio (0,9%) e acetato de sódio (0,9%) na proporção de 1:1 por 72 horas após o início dos sintomas (60-72 horas após a randomização).

   Objetivo primário:

   Determinar a melhor dose de mistura de cloreto de sódio e acetato de sódio usando estratégia estatística eficiente e seus efeitos no resultado

   Resultado primário:

   Hipercloremia persistente:

   Um painel químico completo será realizado na linha de base, 24 horas, 48 ​​horas e 72 horas. "Hipercloremia persistente dentro de 72 horas será o desfecho primário. Pacientes com cloreto sérico aumentado na linha de base ou 24, 48 ou 72 horas após a randomização foram identificados. A hipercloremia será definida por cloreto sérico de 110 mmol/L ou superior, consistente com estudos anteriores.1-5 Classificaremos ainda mais a hipercloremia em uma ou duas ou mais ocorrências nas primeiras 72 horas como "hipercloremia persistente". os investigadores antecipam que a taxa de hipercloremia persistente será de 10-15% com base nos estudos ATACH 2 e ALIAS 1 e 2 em pacientes com hemorragia intracerebral e acidente vascular cerebral isquêmico, respectivamente.

   Lesão Renal Aguda:

   os investigadores determinarão e graduarão a gravidade da LRA após a randomização com base nas diretrizes fornecidas pela classificação da rede de lesões renais agudas (AKIN).8,9 A gravidade da LRA será baseada no aumento dos níveis de creatinina sérica desde o início e no débito urinário. estágio 1; ≥ 0,3 mg/dL (≥26,4 µmol/l) ou Um aumento percentual na creatinina sérica de 50% ou mais (aumento de 1,5 - 2 vezes desde a linha de base) estágio 2; > aumento de 2 a 3 vezes, estágio 3; > Aumento de 3 vezes na creatinina sérica. Ou Oligúria: débito urinário < 0,5 mL/kg por hora) por > 6 horas

   Resultado/objetivos secundários:

   O ponto final secundário será a pontuação média de incapacidade na pontuação de classificação modificada ponderada pela utilidade (UW-mRS) em 90 dias. UW-mRS pondera o mRS em relação a uma escala de utilidade de saúde que reflete o espectro entre saúde perfeita (uma pontuação de 1) e resultados piores do que a morte (onde a morte é uma pontuação de 0 e valores negativos indicam um resultado pior do que a morte).10,11 Assim, o UW-mRS varia de 0 (morte) a 10 (sem sintomas ou incapacidade) e indica o valor para pacientes, familiares e profissionais de saúde do resultado de incapacidade de longo prazo, em uma ampla faixa de totalmente normal, por meio de variação graus de incapacidade, até a morte.

   Os endpoints secundários adicionais incluem:

   Alcalose metabólica: A alcalose metabólica será definida por pH arterial >7,45 e HCO3- é >28 mmol/l.12,13

   Todos os eventos adversos graves:

   Um Evento Adverso é grave SE levar à morte ou deterioração grave da saúde de um indivíduo que resultou em uma doença ou lesão com risco de vida, comprometimento permanente de uma estrutura corporal ou de uma função corporal, hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, tratamento médico ou intervenção cirúrgica para prevenir danos permanentes a uma estrutura do corpo ou função do corpo e/ou anomalia congênita causada ou defeito congênito. Todos os SAEs serão relatados ao Patrocinador, ERC, sistema de Relatório de Incidentes Hospitalares (AEMS) dentro de 24 horas após a conscientização do Investigador e do órgão regulador NIH/NBC/DRAP o mais rápido possível.

   • O Comitê de Ética pode suspender/interromper o estudo se houver risco maior que o aceitável para a segurança dos participantes.
   • As autoridades reguladoras também podem suspender/encerrar o andamento do estudo.
   • O patrocinador pode interromper o estudo a qualquer momento com notificação prévia por escrito.

   Riscos e efeitos colaterais:

   Há riscos em participar de qualquer estudo de pesquisa. Também pode haver outros problemas (também chamados de efeitos colaterais) que ainda não conhecemos. Se soubermos de novos riscos importantes e efeitos colaterais, informaremos o sujeito, incluindo qualquer nova informação que possa afetar a decisão do sujeito de continuar participando do estudo.

   Os indivíduos podem passar por um procedimento baseado em cateter para remover o coágulo do vaso sanguíneo (independentemente da participação no estudo).

   • Existe o risco de que qualquer um dos fluidos IV aumente o fluido nos pulmões do indivíduo, o que pode exigir medicamentos chamados diuréticos para remover os fluidos dos pulmões.
   • Existe o risco de que qualquer um dos fluidos IV piore a função renal, o que pode exigir a troca dos fluidos IV e tratamento adicional conforme considerado apropriado pelo médico.
   • Existe o risco de qualquer um dos fluidos IV causar aumento da acidez ou alcalinidade do sangue, o que pode exigir a interrupção dos fluidos IV e tratamento adicional conforme considerado apropriado pelo médico.
   • Pode haver infecção no local da injeção, um cateter IV desalojado ou uma veia colapsada ao receber fluidos IV. Todos estes são facilmente corrigidos ou tratados.
   • Finalmente, as intervenções experimentais neste estudo podem ter efeitos colaterais que ninguém conhece ainda.

   Configurações:

   TODAS as interações e investigações relacionadas com ensaios clínicos serão realizadas apenas no Hospital Aga Khan.

   Os departamentos relevantes incluem Departamento de Emergência, Departamento de Neurologia, Enfermarias, Unidades de AVC, Laboratório Principal e Ambulatórios.

   Randomização e Eliminação de Viés:

   Uma randomização estratificada será realizada com base no diagnóstico inicial de acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorragia intracerebral. Os pacientes serão randomizados em blocos permutados de tamanho 4 pareados por local clínico (quádruplos) para NaCl 0,9% ou uma das três doses de NaCl 0,9%:Na-acetato. Embora os pacientes também tenham sido randomizados simultaneamente para NaCl 0,9% para preservar o cegamento e para eliminar outros possíveis vieses temporais, apenas os braços NaCl 0,9%: Na-acetato serão envolvidos no procedimento de seção. Além disso, avaliações de resultados como AE/SAE, grau de incapacidade e pontuação MRS serão realizadas por equipe médica cega e independente para eliminar o viés.

   • O tamanho total da amostra é de 80 indivíduos (20 indivíduos por braço de tratamento)
   • A duração da inscrição é de 1 ano
   • A duração do acompanhamento é de 3 meses para cada sujeito
   • A duração total do estudo será de 18 meses.

   Suposições estatísticas:

   O teste de determinação de dose terá a Randomização Adaptativa de Resposta (RAR) atualizada a partir de 50 indivíduos inscritos e atualizada a cada 25 inscrições subsequentes para um tamanho máximo de amostra de 72 pacientes. A randomização será após estratificação baseada em AVC isquêmico e hemorragia intracerebral. O projeto atualmente proposto foi selecionado porque coleta informações em uma variedade de tratamentos, randomiza um número crescente de pacientes para o "melhor" braço em proporção à quantidade de informações disponíveis sobre os diferentes tratamentos e quantifica a probabilidade de sucesso caso uma Fase III estudo seja iniciado. Espera-se que a abordagem escolhida controle o erro tipo 1 em 10% e permita uma potência superior a 80% em todas as condições testadas.

   Análise estatística:

   os investigadores irão comparar várias medidas de hipercloremia entre os quatro grupos. A hipercloremia será definida por cloreto sérico ≥110 mmol/L na linha de base ou 24, 48 ou 72 horas após a randomização de acordo com a literatura existente e em 1 ocorrência ou ≥2 ocorrências nas primeiras 72 horas. A acidose metabólica (bicarbonato sérico de < 22 mmol/L consistente com estudos anteriores) também será identificada nos mesmos pontos de tempo após a randomização. os investigadores também calcularão a área sob a curva (AUC) para fornecer um resumo dos níveis de cloreto sérico durante o período de 72 horas.