急性脳卒中患者における標準治療と併用した塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムの点滴静注液の組み合わせによる高塩素血症を予防するための最良の解決策の特定 (sodium acetate)

背景と根拠:

急性脳卒中と脳内出血は、神経科集中治療室での入院が最も一般的です。 これらの病気を適切に管理することは、より良い結果を達成し、家族や社会の負担を軽減するのに役立ちます。 適切な量​​と濃度の静脈内輸液により、脳への十分な血流が維持されます。 いくつかの研究では、神経疾患、特に虚血性脳卒中や ICH で観察される高塩素血症と死亡または障害との関係が実証されています。 虚血性脳卒中および ICH 患者における高塩素血症と死亡または障害との関連は、患者の年齢や脳卒中重症度の影響とは無関係です。 高塩素血症はくも膜下出血患者における急性腎障害の発生にも関連しており、AKIは死亡率の上昇と関連していました。

高塩素血症は代謝性アシドーシスを誘発する可能性があり、脳内および細胞外アシドーシスを引き起こし、酵素の活性化やイオン運動の変化、アクアポリン-4受容体の機能不全を介して細胞毒性を引き起こし、浮腫形成(9)や神経興奮毒性を引き起こします。

高塩素血症はまた、炎症促進反応や好中球およびミエロペルオキシダーゼ活性の変化を増強する可能性があります。 したがって、高塩素血症の回避は、虚血性脳卒中または ICH 患者の死亡または障害を軽減するための治療目標となる可能性があります。 高塩素血症を軽減するための最も効果的な戦略は、点滴による塩化物負荷を減らすことです。

症状発症から12時間以内に発症した急性脳卒中患者において、塩化物効率の高い輸液を使用して高塩素血症を軽減するための、塩化ナトリウム（0.9％）と酢酸ナトリウム（0.9％）混合物の最適な用量（比率）を特定するためのパイロット研究が提案されています。そして72時間継続しました。

倫理および規制の遵守:

この研究はすべての規制要件に従って実施されます。 この治験は、最新版のヘルシンキ宣言、GCP、ICH、および倫理審査委員会のガイドラインおよび基準に従って実施されます。 インフォームド・コンセントフォームは英語とウルドゥー語で管理されます。 ICF の署名済みコピーは、参照および記録のために被験者に提供されます。 アガ・カーン倫理委員会 連絡担当者: ERC 研究事務局長 臨床データ 関連する臨床試験データは、患者の病院ファイルから研究症例報告書 (CRF) に転記されます。 続いて、すべての CRF が電子データ キャプチャ (EDC) ソフトウェアに入力されます。 すべてのデータ収集、送信、保存プロセスは GCP に準拠します。 臨床データは研究完了後 25 年間保管されます。 データへのアクセスは研究主任によって管理され、訓練を受け委任された研究スタッフにのみ許可されます。

仮説：

高クロレミアは脳内出血 (ICT) の予後不良と関連しています。 高塩素血症は、血清塩素濃度が 110mmol/L 以上であると定義されます。 この臨床研究では、IV 治療における酢酸ナトリウム溶液と塩化ナトリウム溶液の比率を高めることで、高塩素血症の発生率を大幅に低下させることができると想定しています。 この結果は、ベースライン、24 時間、48 時間、および 72 時間の時間間隔で血清塩化物レベルを測定し、3 つの治療群と 1 つの対照群の間でそれらを比較することによって実証できます。

介入 (薬物/生物学的製剤/デバイス/行動):

フェーズ 2 の用量調査 患者は研究に登録され、12 時間以内に開始される 4 つの研究治療群 (目標輸液速度 1 ml/kg/時間) の 1 つに無作為に割り付けられます。 体外受精は病院の主要薬局で準備されます。

1. 塩化ナトリウム (0.9%) は、症状発現後 72 時間 (無作為化後 60 ～ 72 時間) は 0.9% NaCl と呼ばれます。
2. 症状発現後 72 時間、塩化ナトリウム (0.9%) と酢酸ナトリウム (0.9%) の 3:1 比率の混合物 (ランダム化後 60 ～ 72 時間)。
3. 症状発現後 72 時間、塩化ナトリウム (0.9%) と酢酸ナトリウム (0.9%) の 2:1 比率の混合物 (ランダム化後 60 ～ 72 時間)。

4. 塩化ナトリウム (0.9%) と酢酸ナトリウム (0.9%) の混合物 (1:1) を症状発現後 72 時間投与 (無作為化後 60 ～ 72 時間)。

   第一目的：

   効率的な統計戦略を使用して塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合物の最適な用量を決定し、それが結果に及ぼす影響を決定する

   主な結果:

   持続性高塩素血症:

   完全な化学パネルは、ベースライン、24 時間、48 時間、および 72 時間に実行されます。 「72時間以内の持続性高塩素血症が主要転帰となる。 ベースライン、または無作為化から 24、48、または 72 時間後に血清塩化物が増加した患者を特定しました。 高塩素血症は、以前の研究と一致して、110 mmol/L 以上の血清塩化物によって定義されます。1-5 高塩素血症をさらに、最初の 72 時間以内に 1 回発生するか、または 2 回以上発生するかに「持続性高塩素血症」として等級分けします。 研究者らは、脳内出血患者と虚血性脳卒中患者を対象とした ATACH 2 研究と ALIAS 1 および 2 研究に基づいて、持続性高塩素血症の割合はそれぞれ 10 ～ 15% になると予想しています。

   急性腎障害：

   研究者は、急性腎障害ネットワーク (AKIN) 分類によって提供されるガイドラインに基づいて、ランダム化後に AKI の重症度を確認し、等級付けします。8,9 AKIの重症度は、ベースラインからの血清クレアチニンレベルの増加と尿量に基づいて決まります。 ステージ1; ≧ 0.3 mg/dL (≧ 26.4 μmol/l) または 50% 以上の血清クレアチニンの増加率 (ベースラインから 1.5 ～ 2 倍の増加) ステージ 2; > 2 ～ 3 倍増加、ステージ 3。 > 血清クレアチニンが 3 倍増加。 または乏尿: 尿量が 1 時間あたり 0.5 mL/kg 未満) が 6 時間以上続く

   副次的な成果/目的:

   二次エンドポイントは、90日のユーティリティ加重修正ランキンスコア(UW-mRS)における障害の平均スコアとなります。 UW-mRS は、完全な健康 (スコア 1) と死亡よりも悪い転帰の間のスペクトルを反映する健康有用性スケールに対して mRS を重み付けします (死亡はスコア 0 であり、負の値は死亡よりも悪い転帰を示します)。10,11 したがって、UW-mRS は 0 (死亡) から 10 (症状や障害なし) までの範囲であり、患者、家族、医療提供者にとって、完全に正常な状態からさまざまな状態に至るまでの幅広い範囲にわたって、長期的な障害の転帰の価値を示します。障害の程度、死に至るまで。

   追加の二次エンドポイントには次のものが含まれます。

   代謝性アルカローシス: 代謝性アルカローシスは、動脈 pH > 7.45 および HCO3- > 28 mmol/l によって定義されます。12,13

   すべての重篤な有害事象:

   有害事象は、生命を脅かす病気や傷害、身体構造や身体機能の永続的な障害、入院または入院の延長、医学的治療または治療を引き起こす対象の死亡または重大な健康状態の悪化につながる場合、重篤です。身体構造や身体機能への永久的な障害、および/または引き起こされる先天異常や先天異常を防ぐための外科的介入。 すべての SAE は、治験責任医師が認識してから 24 時間以内に治験依頼者、ERC、病院事故報告システム (AEMS)、および規制機関 NIH/NBC/DRAP にできるだけ早く報告されます。

   • 参加者の安全に許容できる以上のリスクがもたらされる場合、倫理委員会は研究を一時停止または中止することができます。
   • 規制当局は研究の進行を一時停止/終了することもできます。
   • スポンサーは、事前の書面による通知により、いつでも研究を中止することができます。

   リスクと副作用:

   いかなる調査研究にも参加することにはリスクが伴います。 私たちがまだ気づいていない他の問題 (副作用とも呼ばれます) が存在する可能性もあります。 新たな重要なリスクや副作用について判明した場合、被験者が研究への参加を継続するかどうかの決定に影響を与える可能性のある新たな情報を含めて被験者に通知します。

   被験者は（研究への参加に関係なく）血管から血栓を除去するためにカテーテルベースの処置を受ける場合があります。

   • いずれの IV 輸液も対象の肺内の液体を増加させるリスクがあり、肺から液体を除去するために利尿薬と呼ばれる薬剤が必要になる場合があります。
   • いずれの点滴液も腎機能を悪化させるリスクがあり、医師が適切と判断した場合には、点滴液の変更や追加の治療が必要になる場合があります。
   • いずれの IV 液も血液の酸性またはアルカリ性を増加させるリスクがあり、医師が適切と判断した場合には IV 液の中止と追加の治療が必要になる場合があります。
   • 注射部位に感染が発生したり、IV カテーテルが外れたり、IV 液を受けるときに静脈が潰れたりする可能性があります。 これらはすべて簡単に修正または治療できます。
   • 最後に、この研究における実験的介入には、まだ誰も気づいていない副作用がある可能性があります。

   設定：

   臨床試験に関連するすべてのやり取りと調査は、アガ カーン病院のみで行われます。

   関連する部門には、救急科、神経科、病棟、脳卒中病棟、主要検査室、外来診療所が含まれます。

   ランダム化とバイアスの排除:

   虚血性脳卒中または脳内出血の最初の診断に基づいて層別ランダム化が実行されます。 患者は、臨床部位に合わせたサイズ 4 の順列ブロック (四つ組) に、0.9% NaCl、または 0.9% NaCl:酢酸ナトリウムの 3 つの用量のうちの 1 つに無作為に割り当てられます。 盲検化を維持し、他の考えられる時間的偏りを排除するために、患者は同時に 0.9% NaCl に無作為化されましたが、0.9% NaCl:Na-acetate アームのみが切片手順に関与します。 さらに、AE/SAE、障害の程度、MRSスコアなどの転帰評価は、偏見を排除するために盲検の独立した医療スタッフによって実行されます。

   • 合計サンプルサイズは 80 人の被験者です (治療群ごとに 20 人の被験者)
   • 登録期間は1年間です
   • フォローアップ期間は各被験者について 3 か月です
   • 合計の学習期間は18か月になります。

   統計的仮定:

   用量設定試験では、50 人の被験者の登録から開始して、最大サンプルサイズ 72 人の患者まで 25 人の登録ごとに更新される応答適応型ランダム化 (RAR) が行われます。 ランダム化は、虚血性脳卒中と脳内出血に基づく層別化後に行われます。 現在提案されているデザインが選択された理由は、さまざまな治療法にわたる情報を収集し、さまざまな治療法について入手可能な情報量に比例して、増加する患者数を「最良の」治療群に無作為に割り付け、第 III 相段階での成功の可能性を定量化するためです。研究が開始される。 選択したアプローチは、タイプ 1 エラーを 10% で制御し、テストされたすべての条件で 80% を超える出力を可能にすることが期待されます。

   統計分析：

   研究者らは、4 つのグループ間の高塩素血症のさまざまな測定値を比較します。 高塩素血症は、ベースライン、または既存の文献と一致する無作為化後の 24、48、または 72 時間後の血清塩化物 ≥110 mmol/L によって定義され、最初の 72 時間以内に 1 回発生または 2 回以上発生します。 代謝性アシドーシス（以前の研究と一致する血清重炭酸塩濃度が 22 mmol/L 未満）も、無作為化後の同じ時点で特定されます。 研究者は、72 時間にわたる血清塩化物レベルの概要を提供するために、曲線下面積 (AUC) も計算します。