Определение наилучшего решения для предотвращения гиперхлоремии Комбинации растворов хлорида натрия и ацетата натрия для внутривенного введения вместе со стандартным лечением у пациентов с острым инсультом (sodium acetate)

Предыстория и рациональность:

Острый инсульт и внутримозговые кровоизлияния являются наиболее частыми поступлениями в неврологические отделения интенсивной терапии. Надлежащее лечение этих заболеваний помогает достичь лучших результатов и снизить нагрузку на семью и общество. Надлежащие объемы и концентрация внутривенных жидкостей поддерживают достаточный приток крови к мозгу. Несколько исследований продемонстрировали связь между гиперхлоремией и смертью или инвалидностью, наблюдаемой при неврологических заболеваниях, особенно при ишемическом инсульте и внутричерепном кровоизлиянии. Связь между гиперхлоремией и смертью или инвалидностью у пациентов с ишемическим инсультом и ВЧГ не зависит от возраста пациентов или тяжести инсульта. Гиперхлоремия также связана с возникновением острого повреждения почек у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием, а ОПП ассоциировалось с более высокой смертностью.

Гиперхлоремия может вызвать метаболический ацидоз, который может привести к внутри- и внеклеточному ацидозу в головном мозге, что приводит к цитотоксичности за счет активации ферментов и изменения ионных движений, а также дисфункции рецептора аквапорина-4, что приводит к формированию отека (9) и невральной эксайтотоксичности.

Гиперхлоремия также может усиливать провоспалительную реакцию и модифицировать активность нейтрофилов и миелопероксидазы. Следовательно, предотвращение гиперхлоремии может быть терапевтической целью для снижения смертности или инвалидности среди пациентов с ишемическим инсультом или ВМК. Наиболее эффективной стратегией снижения гиперхлоремии является снижение нагрузки хлоридами через внутривенное введение жидкостей.

Предлагается пилотное исследование для определения наилучшей дозы (соотношения) смеси хлорида натрия (0,9%) и ацетата натрия (0,9%) для снижения гиперхлоремии путем использования жидкостей с эффективным содержанием хлоридов у пациентов с острым инсультом, начавшимся в течение 12 часов после появления симптомов. и продолжался в течение 72 часов.

Этическое и нормативное соответствие:

Это исследование будет проведено в соответствии со всеми нормативными требованиями. Испытание будет проводиться в соответствии с последней версией Хельсинкской декларации, GCP, ICH и руководящими принципами и стандартами Комитета по этике. Форма информированного согласия будет администрироваться на английском и урду языках. Подписанная копия МКФ будет предоставлена ​​субъекту для справки и записи. Контактное лицо Комитета Ага Хана по этике: Секретарь Исследовательского офиса ERC. Клинические данные Соответствующие данные клинических испытаний будут перенесены из больничной карты пациента в формы истории болезни (CRF). Последовательно все CRF будут введены в программное обеспечение электронного сбора данных (EDC). Все процессы сбора, передачи и хранения данных будут соответствовать GCP. Клинические данные будут храниться в течение 25 лет после завершения исследования. Доступ к данным будет контролироваться Главным исследователем и будет предоставляться только обученному и делегированному исследовательскому персоналу.

Гипотеза:

Гиперхлоремия связана с неблагоприятным исходом внутримозгового кровоизлияния (ICT). Гиперхлоремия определяется как уровень хлоридов в сыворотке крови 110 ммоль/л или выше. Это клиническое исследование предполагает, что за счет увеличения соотношения растворов ацетата натрия и хлорида натрия при внутривенном введении можно значительно снизить частоту гиперхлоремии. Этот результат можно продемонстрировать, измерив уровни хлоридов в сыворотке на исходном уровне, через 24 часа, 48 часов и 72 часа и сравнив их между тремя группами лечения и одной контрольной группой.

Вмешательство (лекарственное/биологическое/устройство/поведенческое):

Фаза 2 – подбор дозы Пациенты будут включены в исследование и рандомизированы в одну из четырех групп исследуемого лечения (целевая скорость введения жидкости 1 мл/кг/час), начатая в течение 12 часов. ЭКО будет готовиться в главной аптеке больницы.

1. Хлорид натрия (0,9%) в виде 0,9% NaCl в течение 72 часов после появления симптомов (60-72 часа после рандомизации);
2. Смесь хлорида натрия (0,9%) и ацетата натрия (0,9%) в соотношении 3:1 в течение 72 часов после появления симптомов (60-72 часа после рандомизации);
3. Смесь хлорида натрия (0,9%) и ацетата натрия (0,9%) в соотношении 2:1 в течение 72 часов после появления симптомов (60-72 часа после рандомизации);

4. Смесь хлорида натрия (0,9%) и ацетата натрия (0,9%) в соотношении 1:1 в течение 72 часов после появления симптомов (60-72 часа после рандомизации).

   Основная цель:

   Определить наилучшую дозу смеси хлорида натрия и ацетата натрия, используя эффективную статистическую стратегию, и ее влияние на результат.

   Основной результат:

   Стойкая гиперхлоремия:

   Полная биохимическая панель будет проводиться на исходном уровне, через 24 часа, 48 часов и 72 часа. «Первичным исходом будет стойкая гиперхлоремия в течение 72 часов. Были идентифицированы пациенты с повышенным уровнем хлорида в сыворотке либо в начале исследования, либо через 24, 48 или 72 часа после рандомизации. Гиперхлоремия будет определяться уровнем хлорида в сыворотке 110 ммоль/л или выше в соответствии с предыдущими исследованиями.1-5 Далее мы будем классифицировать гиперхлоремию по одному или двум или более случаям в течение первых 72 часов как «стойкую гиперхлоремию». исследователи ожидают, что частота персистирующей гиперхлоремии составит 10-15% на основании исследований ATACH 2 и ALIAS 1 и 2 у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием и ишемическим инсультом соответственно.

   Острое повреждение почек:

   исследователи будут устанавливать и оценивать тяжесть ОПП после рандомизации на основе рекомендаций, предоставленных классификацией сети острого повреждения почек (AKIN)8,9. Тяжесть ОПП будет основываться на повышении уровня креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем и диурезе. этап 1; ≥ 0,3 мг/дл (≥ 26,4 мкмоль/л) или процентное увеличение креатинина сыворотки на 50% или более (увеличение в 1,5–2 раза по сравнению с исходным уровнем), стадия 2; > увеличение в 2-3 раза, 3 стадия; > 3-кратное увеличение креатинина сыворотки. Или олигурия: диурез < 0,5 мл/кг в час) в течение > 6 часов.

   Второстепенные результаты/задачи:

   Вторичной конечной точкой будет средний балл инвалидности по взвешенной по полезности модифицированной шкале Ранкина (UW-mRS) через 90 дней. UW-mRS взвешивает mRS по шкале полезности для здоровья, которая отражает спектр между идеальным здоровьем (1 балл) и результатами хуже, чем смерть (где смерть соответствует 0 баллу, а отрицательные значения указывают на результат хуже, чем смерть)10,11. Таким образом, UW-mRS находится в диапазоне от 0 (смерть) до 10 (отсутствие симптомов или инвалидность) и указывает на ценность для пациентов, семей и поставщиков медицинских услуг долгосрочного исхода инвалидности в широком диапазоне от полностью нормального до различных степени инвалидности, вплоть до летального исхода.

   Дополнительные вторичные конечные точки включают:

   Метаболический алкалоз: Метаболический алкалоз будет определяться артериальным pH> 7,45 и HCO3-> 28 ммоль/л.12,13

   Все серьезные нежелательные явления:

   Нежелательное явление является серьезным, ЕСЛИ оно приводит к смерти или серьезному ухудшению состояния здоровья субъекта, что привело к опасному для жизни заболеванию или травме, необратимому нарушению структуры тела или функции организма, госпитализации или продлению существующей госпитализации, медицинскому или хирургическое вмешательство для предотвращения необратимого нарушения структуры тела или функции организма и/или вызванной врожденной аномалией или врожденным дефектом. Обо всех СНЯ будет сообщено Спонсору, ERC, системе отчетности о происшествиях в больницах (AEMS) в течение 24 часов с момента получения информации от следователя и в регулирующий орган NIH/NBC/DRAP как можно скорее.

   • Комитет по этике может приостановить/прекратить исследование, если риск для безопасности участников превышает допустимый.
   • Регулирующие органы также могут приостанавливать/прекращать ход обучения.
   • Спонсор может прекратить исследование в любое время с предварительным письменным уведомлением.

   Риски и побочные эффекты:

   Участие в любом научном исследовании сопряжено с риском. Также могут быть другие проблемы (также называемые побочными эффектами), о которых мы пока не знаем. Если мы узнаем о новых важных рисках и побочных эффектах, мы сообщим субъекту, включая любую новую информацию, которая может повлиять на решение субъекта продолжить участие в исследовании.

   Субъекты могут пройти катетерную процедуру по удалению тромба из кровеносного сосуда (независимо от участия в исследовании).

   • Существует риск того, что любая из внутривенных жидкостей увеличит количество жидкости в легких субъекта, что может потребовать приема лекарств, называемых диуретиками, для удаления жидкости из легких.
   • Существует риск того, что любая из жидкостей для внутривенного введения ухудшит функцию почек, что может потребовать замены жидкостей для внутривенного введения и дополнительного лечения, которое врач сочтет целесообразным.
   • Существует риск того, что любая из внутривенных жидкостей вызовет повышение кислотности или щелочности крови, что может потребовать прекращения внутривенных жидкостей и дополнительного лечения, которое врач сочтет целесообразным.
   • Может быть инфекция в месте инъекции, смещение катетера для внутривенных вливаний или коллапс вены при введении каких-либо жидкостей для внутривенного вливания. Все это легко корректируется или лечится.
   • Наконец, экспериментальные вмешательства в этом исследовании могут иметь побочные эффекты, о которых пока никто не знает.

   Настройки:

   ВСЕ взаимодействия и исследования, связанные с клиническими испытаниями, будут проводиться только в Больнице Ага Хана.

   Соответствующие отделения включают отделение неотложной помощи, отделение неврологии, палаты, инсультные отделения, главную лабораторию и амбулаторные клиники.

   Рандомизация и устранение смещения:

   Стратифицированная рандомизация будет проводиться на основе первоначального диагноза ишемического инсульта или внутримозгового кровоизлияния. Пациенты будут рандомизированы в переставленные блоки размером 4, соответствующие клиническому месту (четверки) для 0,9% NaCl или одной из трех доз 0,9% NaCl: Na-ацетат. Хотя пациенты также были рандомизированы одновременно для получения 0,9% NaCl, чтобы сохранить ослепление и устранить другие возможные временные смещения, в процедуре секции будут участвовать только группы 0,9% NaCl: ацетат натрия. Кроме того, оценки исходов, такие как AE/SAE, степень инвалидности и оценка по шкале MRS, будут выполняться слепым и независимым медицинским персоналом, чтобы исключить предвзятость.

   • Общий размер выборки составляет 80 субъектов (20 субъектов в группе лечения).
   • Срок регистрации 1 год
   • Продолжительность наблюдения составляет 3 месяца по каждому предмету.
   • Общая продолжительность обучения составит 18 месяцев.

   Статистические предположения:

   В испытании по определению дозы будет обновляться адаптивная рандомизация ответа (RAR), начиная с 50 включенных субъектов, и обновляться каждые 25 последующих включений до максимального размера выборки 72 пациентов. Рандомизация будет проводиться после стратификации на основе ишемического инсульта и внутримозгового кровоизлияния. Предложенный в настоящее время дизайн был выбран потому, что он собирает информацию по ряду методов лечения, рандомизирует растущее число пациентов в «лучшую» группу пропорционально количеству доступной информации о различных методах лечения и количественно определяет вероятность успеха в случае фазы III. начать исследование. Ожидается, что выбранный подход будет контролировать ошибку 1-го типа на уровне 10 % и обеспечивает мощность более 80 % во всех испытанных условиях.

   Статистический анализ:

   исследователи будут сравнивать различные показатели гиперхлоремии между четырьмя группами. Гиперхлоремия будет определяться хлоридом сыворотки ≥110 ммоль/л либо исходно, либо через 24, 48 или 72 часа после рандомизации в соответствии с существующей литературой и в 1 случае или ≥2 случаев в течение первых 72 часов. Метаболический ацидоз (бикарбонат сыворотки < 22 ммоль/л в соответствии с предыдущими исследованиями) также будет выявлен в те же моменты времени после рандомизации. исследователи также рассчитывают площадь под кривой (AUC), чтобы получить сводку уровней хлоридов в сыворотке за 72-часовой период.