Entschlüsselung der genetischen Landschaft von Skeletterkrankungen (SKDLAND)

Genetische Skeletterkrankungen (GSDs) sind eine große Gruppe seltener Krankheiten, die durch Anomalien in Genen verursacht werden, die die Skelettentwicklung regulieren. Dieses 5-Jahres-Projekt zielt darauf ab, (1) nach genetischen Ursachen für noch ungelöste angeborene Skeletterkrankungen zu suchen; (2) die Konsequenzen der neu identifizierten pathogenen Varianten in Zellen und in transgenen Mäusen untersuchen, (3) Daten zum natürlichen Verlauf und zu Komplikationen für verschiedene GSD-Gruppen zusammenfassen. Das Projekt ist eine Zusammenarbeit zwischen der Abteilung für klinische Genetik, dem Karolinska-Universitätskrankenhaus, dem Labor für klinische Genetik und dem Labor für Knochen- und Knorpelphysiologie, dem Karolinska Institutet und der Sahlgrenska Academy. In einer gut charakterisierten Gruppe von 300 GSD-Teilnehmern, deren DNA-Proben mithilfe der Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS) analysiert wurden, gibt es 120 Studienteilnehmer mit ungeklärten Diagnosen. Für diese Teilnehmer suchen wir mithilfe von WGS und Gesamt-RNA-Sequenzierung nach molekularen Ursachen von GSDs. Kandidatengenvarianten werden anhand von Genom- oder Transkriptomsequenzierungsdaten, klinischen Befunden und dem Screening von Omics-Datenbanken ausgewählt. Die Kausalität der neuen Varianten wird in Zellen und in transgenen Mäusemodellen untersucht. Molekulare und klinische Befunde werden für verschiedene GSD-Gruppen zusammengefasst. Unsere Ergebnisse verbessern die Diagnostik von GSDs, erweitern das Wissen über die Pathogenese und helfen bei der Etablierung neuer individueller Nachsorge- und Behandlungsstrategien für Patienten mit GSDs. Dieses Projekt verbessert das Verständnis der Skelettpathophysiologie und wird zur Entwicklung neuartiger Behandlungsmethoden für Skeletterkrankungen beitragen.