Decodering van het genetische landschap van skeletziekten (SKDLAND)

Genetische skeletaandoeningen (GSD's) zijn een grote groep zeldzame ziekten die worden veroorzaakt door afwijkingen in genen die de ontwikkeling van het skelet reguleren. Dit 5-jarige project heeft tot doel (1) te zoeken naar genetische oorzaken voor nog onopgeloste aangeboren skeletaandoeningen; (2) de gevolgen bestuderen van de nieuw geïdentificeerde pathogene varianten in cellen en in transgene muizen, (3) gegevens samenvatten over natuurlijk beloop en complicaties voor verschillende GSD-groepen. Het project is een samenwerking tussen de afdeling Klinische Genetica, het Karolinska Universitair Ziekenhuis, het Lab voor Klinische Genetica en het Lab voor Bot- en Kraakbeenfysiologie, het Karolinska Institutet en de Sahlgrenska Academy. In een goed gekarakteriseerde groep van 300 GSD-deelnemers van wie de DNA-monsters werden geanalyseerd met behulp van whole genome sequencing (WGS), zijn er 120 studiedeelnemers met onopgeloste diagnoses. Voor die deelnemers zoeken we naar moleculaire oorzaken van GSD's met behulp van WGS en totale RNA-sequencing. Kandidaat-genvarianten worden geselecteerd met behulp van genoom- of transcriptoomsequencinggegevens, klinische bevindingen en screening van omics-databases. De causaliteit van de nieuwe varianten wordt bestudeerd in cellen en in transgene muismodellen. Moleculaire en klinische bevindingen zijn samengevat voor verschillende GSD-groepen. Onze resultaten verbeteren de diagnostiek voor GSD's, bevorderen de kennis over pathogenese en helpen bij het opzetten van nieuwe individuele follow-up- en behandelingsstrategieën voor patiënten met GSD's. Dit project vergroot het begrip van skeletpathofysiologie en zal bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmethoden voor skeletaandoeningen.