Eine Studie zur Untersuchung der biologischen Wirkungen von AZD5305, Darolutamid und in Kombination bei Männern mit neu diagnostiziertem Prostatakrebs. (ASCERTAIN)

Einschlusskriterien:

• männliche Teilnehmer >18 Jahre
• Teilnehmer, die für eine radikale Prostatektomie als geeignet erachtet wurden
• Teilnehmer mit lokalisiertem Prostatakrebs mit ungünstigem mittlerem/hohem Risiko kommen für eine Prostatektomie in Frage
• ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion gemäß Protokoll
• in der Lage ist, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben
• Bereitstellung unterzeichneter und datierter schriftlicher optionaler genetischer Forschungsinformationen
• Verfügbare FFPE-diagnostische Tumorbiopsieproben
• Die Teilnehmer müssen vom Screening bis etwa 6 Monate nach dem Screening ein Kondom (mit Spermizid) verwenden und dürfen kein Kind zeugen oder Sperma spenden

Ausschlusskriterien:

• Nach Einschätzung des Prüfers alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich aktiver Blutungsdiathesen oder aktiver Infektionen, einschließlich HepB, Hepatitis C und HIV. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

  1. Aktives HBV wird durch ein bekanntermaßen positives HBsAg-Ergebnis definiert. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von HepB-Antikörpern und Fehlen von HBsAg).
  2. Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ auf HCV-RNA ist.
• Teilnehmer mit einer bekannten Blutungsneigung (z. B. aktive Magengeschwüre, kürzlich [innerhalb von 6 Monaten] hämorrhagischer Schlaganfall, proliferative diabetische Retinopathie).
• Teilnehmer mit MDS/AML in der Vorgeschichte oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen (gemäß vorheriger diagnostischer Untersuchung). Ein spezifisches Screening auf MDS/AML ist nicht erforderlich.
• Frühere bösartige Erkrankung innerhalb von 3 Jahren nach dem Screening, deren natürliche Vorgeschichte nach Ansicht des Prüfarztes das Potenzial hat, die Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen des Prüfplans zu beeinträchtigen.
• Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die bekanntermaßen die QT-Zeit verlängern oder verkürzen und bei denen ein TdP-Risiko besteht.

• Eines der folgenden Herzkriterien:

  1. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTcF) > 450 Millisekunden oder QTcF < 340 Millisekunden, ermittelt aus dreifachen EKGs und gemittelt, aufgezeichnet innerhalb von 5 Minuten.
  2. Alle Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung, -Verkürzung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Hypokaliämie, angeborenes langes oder kurzes QT-Syndrom, familiäres Vorkommen eines langen QT-Syndroms, familiäres kurzes QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder andere damit einhergehende Faktoren Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder verkürzen.
  3. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades und klinisch bedeutsame Sinusknotendysfunktion, die nicht mit einem Herzschrittmacher behandelt werden.

• Andere CVS-Erkrankungen im Sinne einer der folgenden Definitionen:

  1. Symptomatische Herzinsuffizienz (gemäß NYHA-Klasse ≥ 2).
  2. unkontrollierter Bluthochdruck.
  3. hypertensive Herzerkrankung mit erheblicher linksventrikulärer Hypertrophie.
  4. Vorgeschichte eines akuten Koronarsyndroms/akuten Myokardinfarkts, einer instabilen Angina pectoris, eines Koronarinterventionsverfahrens mit perkutaner Koronarintervention oder Koronararterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
  5. Kardiomyopathie jeglicher Ätiologie.
  6. Vorliegen einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung.
  7. Vorhof- oder ventrikuläre Arrhythmien in der Vorgeschichte, die eine akute Behandlung erfordern; Teilnehmer mit Vorhofflimmern und optimal kontrollierter ventrikulärer Frequenz (Herzfrequenz < 100 Schläge pro Minute) sind zugelassen.
  8. vorübergehender ischämischer Anfall oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
  9. Teilnehmer mit symptomatischer Hypotonie beim Screening.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Absorption von AZD5305 verhindern würden.
• Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung, die innerhalb von 3 Jahren nach dem Screening mit Chemotherapie, biologischer Therapie, Strahlentherapie, Androgenen, Thalidomid, Immuntherapie oder anderen Krebsmedikamenten behandelt wurde. Zuvor lokalisierte, chirurgisch behandelte bösartige Erkrankungen sind akzeptabel, sofern keine Anzeichen für ein Wiederauftreten vorliegen.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Prüfpräparate oder einen der sonstigen Bestandteile des Prüfpräparats.
• Vorherige Behandlung mit einer systemischen oder lokalisierten Krebsbehandlung für den lokalisierten Prostatakrebs.
• Während der 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten Sie immunmodulierende Mittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, kontinuierliche Kortikosteroide in einer Dosis von > 10 mg Prednison/Tag oder einem Äquivalent.

• Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, von denen bekannt ist, dass sie:

  1. Starke und mäßige CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren (gilt für die Arme AZD5305 und AZD5305 + Darolutamid)
  2. Starke und mäßige CYP3A4- und/oder P-Glykoprotein-Induktoren (gilt für den Darolutamid-Arm und den AZD5305 + Darolutamid-Arm). Dies umfasst unter anderem die in CSP-Anhang G aufgeführten verbotenen Medikamente oder zumindest die Unfähigkeit, deren Verwendung einzustellen 21 Tage oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Behandlung mit Prüfsubstanzen oder Studieninterventionen aus einer früheren klinischen Studie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 3 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Teilnehmer mit Kontraindikationen für Darolutamid in den Behandlungsarmen
• Den Besuchen und Beurteilungen kann nicht nachgekommen werden.
• Nach Meinung der Forscher sollten sie nicht in diese Studie einbezogen werden.

Nur kein Behandlungsarm: Wenn ein Teilnehmer die Ausschlusskriterien 4, 9 oder 11 erfüllt, darf er nicht in die Studie aufgenommen werden.