Uno studio per indagare sugli effetti biologici di AZD5305, darolutamide e in combinazione negli uomini con cancro alla prostata di nuova diagnosi. (ASCERTAIN)

Criterio di inclusione:

• partecipanti di sesso maschile > 18 anni
• partecipanti ritenuti idonei per la prostatectomia radicale
• partecipanti con carcinoma prostatico localizzato a rischio intermedio/alto sfavorevole idonei alla prostatectomia
• adeguata funzionalità degli organi e del midollo come da protocollo
• in grado di fornire il consenso informato firmato
• fornitura di informazioni scritte facoltative sulla ricerca genetica firmate e datate
• Campioni di biopsia tumorale diagnostica FFPE disponibili
• I partecipanti devono utilizzare un preservativo (con spermicida) dallo screening a circa 6 mesi dopo lo screening e astenersi dal generare un figlio o donare sperma

Criteri di esclusione:

• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, incluse diatesi emorragiche attive o infezioni attive tra cui HepB, epatite C e HIV. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

  1. L'HBV attivo è definito da un risultato HBsAg positivo noto. I partecipanti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi HepB e assenza di HBsAg) sono idonei.
  2. I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
• - Partecipanti con qualsiasi predisposizione nota al sanguinamento (p. es., ulcera peptica attiva, ictus emorragico recente [entro 6 mesi], retinopatia diabetica proliferativa).
• - Partecipanti con storia di MDS/AML o con caratteristiche suggestive di MDS/AML (come determinato da precedenti indagini diagnostiche). Screening specifico per MDS/AML non richiesto.
• - Precedente tumore maligno entro 3 anni dallo screening la cui storia naturale, secondo l'opinione dello sperimentatore, ha il potenziale per interferire con le valutazioni di sicurezza ed efficacia del regime sperimentale.
• Uso concomitante di farmaci noti per prolungare o accorciare l'intervallo QT e che presentano un rischio noto di TdP.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) > 450 millisecondi o QTcF < 340 millisecondi ottenuto da ECG in triplo e mediato, registrato entro 5 minuti.
  2. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento, accorciamento dell'intervallo QT o rischio di eventi aritmici come ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo o corto, storia familiare di sindrome del QT lungo, sindrome familiare del QT corto o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età o qualsiasi concomitante farmaci noti per prolungare o accorciare l'intervallo QT.
  3. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado e disfunzione del nodo del seno clinicamente significativa non trattata con pacemaker.

• Altre malattie CVS come definite da uno dei seguenti:

  1. Insufficienza cardiaca sintomatica (come definita dalla classe NYHA ≥ 2).
  2. ipertensione incontrollata.
  3. cardiopatia ipertensiva con significativa ipertrofia ventricolare sinistra.
  4. - Storia di sindrome coronarica acuta / infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, procedura di intervento coronarico con intervento coronarico percutaneo o innesto di bypass coronarico entro 6 mesi prima dello screening.
  5. cardiomiopatia di qualsiasi eziologia.
  6. presenza di cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
  7. storia di aritmia atriale o ventricolare che richiede un trattamento acuto; sono ammessi partecipanti con fibrillazione atriale e frequenza ventricolare controllata in modo ottimale (frequenza cardiaca < 100 bpm).
  8. attacco ischemico transitorio o ictus entro 6 mesi prima dello screening.
  9. partecipanti con ipotensione sintomatica allo screening.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD5305.
• - Storia di precedente tumore maligno, trattato con chemioterapia, terapia biologica, radioterapia, androgeni, talidomide, immunoterapia o altri agenti antitumorali entro 3 anni dallo screening. Un tumore maligno trattato chirurgicamente localizzato in precedenza è accettabile, se non vi è evidenza di recidiva.
• Allergia o ipersensibilità nota al/ai prodotto/i sperimentale/i o ad uno qualsiasi degli eccipienti del/i prodotto/i sperimentale/i.
• Trattamento precedente con qualsiasi trattamento antitumorale sistemico o localizzato per il carcinoma prostatico localizzato.
• Durante le 4 settimane precedenti la prima dose, ricevere agenti immunomodulatori inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi continui a una dose di > 10 mg di prednisone/giorno o equivalente.

• Uso concomitante di farmaci o integratori a base di erbe noti per essere:

  1. Induttori/inibitori forti e moderati del CYP3A4 (si applica ai bracci AZD5305 e AZD5305 + darolutamide)
  2. Induttori forti e moderati del CYP3A4 e/o della glicoproteina P (si applica al braccio darolutamide e al braccio AZD5305 + darolutamide) Questo include, ma non si limita a, i farmaci proibiti elencati nell'Appendice G del CSP, o l'impossibilità di interromperne l'uso, almeno 21 giorni o almeno 5 emivite (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale o intervento di studio da uno studio clinico precedente entro 5 emivite o 3 settimane (qualunque sia il periodo più lungo) dalla prima dose del trattamento in studio.
• Partecipanti con controindicazione a darolutamide per i bracci di trattamento
• Impossibile rispettare le visite e le valutazioni.
• Secondo il parere degli investigatori non dovrebbe essere incluso in questo studio.

Solo nessun braccio di trattamento: se un partecipante soddisfa l'esclusione 4, 9 o 11, non deve essere incluso nello studio.