Een studie om de biologische effecten van AZD5305, Darolutamide en in combinatie te onderzoeken bij mannen met nieuw gediagnosticeerde prostaatkanker. (ASCERTAIN)

Inclusiecriteria:

• mannelijke deelnemers >18 jaar
• deelnemers geschikt geacht voor radicale prostatectomie
• deelnemers met gelokaliseerde prostaatkanker komen met ongunstig intermediair/hoog risico in aanmerking voor prostatectomie
• adequate orgaan- en beenmergfunctie volgens protocol
• in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven
• verstrekking van ondertekende en gedateerde schriftelijke optionele genetische onderzoeksinformatie
• Beschikbare FFPE diagnostische tumorbiopsiemonsters
• Deelnemers moeten vanaf de screening tot ongeveer 6 maanden na de screening een condoom (met zaaddodend middel) gebruiken en geen kind verwekken of sperma doneren

Uitsluitingscriteria:

• Naar het oordeel van de Onderzoeker, elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder actieve bloedingsdiathesen, of actieve infectie waaronder HepB, hepatitis C en HIV. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

  1. Actieve HBV wordt gedefinieerd door een bekend positief HBsAg-resultaat. Deelnemers met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van HepB-antilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
  2. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
• Deelnemers met een bekende aanleg voor bloedingen (bijv. actieve maagzweer, recente [binnen 6 maanden] hemorragische beroerte, proliferatieve diabetische retinopathie).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van MDS/AML of met kenmerken die wijzen op MDS/AML (zoals bepaald door voorafgaand diagnostisch onderzoek). Specifieke screening op MDS/AML is niet vereist.
• Eerdere maligniteit binnen 3 jaar na screening waarvan de natuurlijke geschiedenis, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de veiligheids- en werkzaamheidsbeoordelingen van het onderzoeksregime kan verstoren.
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze QT verlengen of verkorten en een bekend risico op TdP hebben.

• Een van de volgende cardiale criteria:

  1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) > 450 milliseconden of QTcF < 340 milliseconden verkregen uit drievoudige ECG's en gemiddeld, opgenomen binnen 5 minuten.
  2. Alle factoren die het risico op QT-verlenging, -verkorting of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hypokaliëmie, congenitaal lang of kort QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, familiair kort QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of een bijkomende factor medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of verkorten.
  3. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, bijv. een volledig linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok en klinisch significante disfunctie van de sinusknoop die niet met een pacemaker wordt behandeld.

• Andere CVS-ziekten zoals gedefinieerd door een van de volgende:

  1. Symptomatisch hartfalen (zoals gedefinieerd door NYHA-klasse ≥ 2).
  2. ongecontroleerde hypertensie.
  3. hypertensieve hartziekte met significante linkerventrikelhypertrofie.
  4. Geschiedenis van acuut coronair syndroom/acuut myocardinfarct, instabiele angina pectoris, coronaire interventieprocedure met percutane coronaire interventie of coronaire bypassoperatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
  5. cardiomyopathie van welke etiologie dan ook.
  6. aanwezigheid van klinisch significante hartklepaandoening.
  7. voorgeschiedenis van atriale of ventriculaire aritmie die acute behandeling vereist; deelnemers met boezemfibrilleren en optimaal gecontroleerde ventriculaire frequentie (hartslag < 100 bpm) zijn toegestaan.
  8. voorbijgaande ischemische aanval of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
  9. deelnemers met symptomatische hypotensie bij screening.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van AZD5305 zou verhinderen.
• Voorgeschiedenis van eerdere maligniteit, behandeld met chemotherapie, biologische therapie, bestralingstherapie, androgenen, thalidomide, immunotherapie of een ander middel tegen kanker binnen 3 jaar na screening. Eerder gelokaliseerde chirurgisch behandelde maligniteiten zijn acceptabel, als er geen bewijs is van een recidief.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor onderzoeksproduct(en) of een van de hulpstoffen van het (de) onderzoeksproduct(en).
• Voorafgaande behandeling met een systemische of gelokaliseerde antikankerbehandeling voor gelokaliseerde prostaatkanker.
• Gedurende de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, immuunmodulerende middelen ontvangen, inclusief maar niet beperkt tot continue corticosteroïden in een dosis van > 10 mg prednison/dag of equivalent.

• Gelijktijdig gebruik van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat:

  1. Sterke en matige CYP3A4-inductoren/remmers (geldt voor AZD5305 en AZD5305 + darolutamide-armen)
  2. Sterke en matige CYP3A4- en/of P-glycoproteïne-inductoren (geldt voor darolutamide-arm en AZD5305 + darolutamide-arm) Dit omvat, maar is niet beperkt tot, de verboden medicijnen vermeld in bijlage G van de CSP, of het onvermogen om het gebruik ervan te stoppen, in ieder geval 21 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen of onderzoeksinterventies uit een eerder klinisch onderzoek binnen 5 halfwaardetijden of 3 weken (afhankelijk van welke langer is) na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers met een contra-indicatie voor darolutamide voor behandelingsarmen
• Niet kunnen voldoen aan de bezoeken en beoordelingen.
• Naar de mening van de Onderzoekers mag dit niet worden meegenomen in dit onderzoek.

Alleen geen behandelingsarm: als een deelnemer voldoet aan uitsluiting 4, 9 of 11, wordt hij niet opgenomen in het onderzoek.